Автофагија „самоосакатување“ како стратегија за преживување

Лензен-Шулте, Мартина; Зилка-Менхорн, Вера

Нобеловата награда за медицина го одликува истражувањето за контрола на автофагијата. Грешките во овој процес на самочистење може да резултираат во невродегенеративни заболувања, рак или зголемена подложност на инфекции.

Ништо не е изгубено во природата: процесите се карактеристични и за живите суштества и за целата биосфера, во која се обновува голем дел од почетните материјали. Еден таков регулатор на човечката клетка е автофагијата - програма за рециклирање што it овозможува да ги разгради оштетените или неправилно свитканите протеини, па дури и целите органели и потоа да ги рециклира.

Феноменот на автофагија првпат беше опишан во 1960-тите; Долго време само мала истражувачка заедница се посвети на оваа област. Ова се промени во последните години. Сега важноста на овој важен процес на клетките се рефлектира во признавањето од Комитетот за Нобелова награда: Јапонецот Јошинори Охсуми (71) е почестен за откритијата на механизмите за автофагија. Неговото дело „драматично го смени разбирањето за овој витален процес“, се вели во изјавата на Комитетот за Нобелова награда.

Охсуми започна со одлучувачки експерименти во раните 1990-ти години на клетките на квасец (Saccharomyces cerevisae). Во тоа време веќе беше познато дека одредени органели, лизозомите, ги разградуваат клеточните компоненти. Белгиецот Кристијан де Дуве веќе ја имаше добиено Нобеловата награда за ова во 1974 година. Исто така, тој го смисли поимот автофагија.

Но, само преку работата на Охсуми стана јасно кои процеси точно се случуваат и колку се важни за здравјето на луѓето. Со низа софистицирани експерименти, тој покажа дека 15 гени во суштина се вклучени во автофагијата. Врз основа на неговото истражување, тој ја опиша мрежата на сигнали и протеини кои го контролираат процесот во неговите различни фази.

Рециклирање на клетки: високо сложен процес

Рециклирањето е прашање на секако за клетките - молекуларниот отпад прецизно се пакува со мембрана и се испраќа до лизозомите за рециклирање. Во овој мошне сложен процес (графички), клеточните компоненти кои повеќе не ја извршуваат својата задача правилно, се канализираат во внатрешноста на автофагозомите. Тоа се везикули со двојна мембрана кои затвораат протеини, липиди, компоненти на мембраната и цели органели (митохондрии) од клеточната плазма внатре. Автофагозомите потоа се спојуваат со лизозомите и формираат автофаголизозоми, каде што честичките се распаѓаат со кисели хидролази и нивните основни градежни блокови се ставаат на располагање за рециклирање. На крајот на краиштата, овој механизам помага да се одржи распаѓањето на старите и производството на нови клеточни компоненти во рамнотежа (клеточна хомеостаза).

Автофагијата е континуирана активна на базално ниво, но се активира специјално во стресни ситуации. Во екстремни ситуации, на пример, во случај на сериозно оштетување на клетките, може да се започне или апоптоза или позната како автофагозомална клеточна смрт - не-апоптотична, програмирана клеточна смрт. Автофагијата е механизам за да се обезбеди преживување на индивидуалните клетки, но истовремено и програма за самоубиство на оштетените клетки за да се обезбеди опстанок на повеќеклеточен организам. „Затоа е лесно да се разбере дека нерегулирана или намалена автофагична активност, како што се претпоставува дека наоѓаме во староста, неизбежно води до клеточна катастрофа што се манифестира во цела низа болести“, вели проф. рер. нат Тасула Проикас-Сезана од Интерфакултетскиот институт за клеточна биологија на Универзитетот во Тобинген (1). Овие вклучуваат:

Рак (недостаток на супресија на туморот, нерегулирана клеточна смрт, недостаток на елиминација на оштетените органели),
Акумулација на невродегенеративни плаки кај болести на деменција (нарушено распаѓање на интрацелуларниот протеин),
Мускулни заболувања (невромускулни синдроми, миопатии),
Инфективни болести (нарушена автофагозомална елиминација на интрацелуларни патогени),
функционална хепатална инсуфициенција.

Инхибиција на автофагијата како терапија за карцином

Истражувачите на рак со години сметаат дека автофагијата е важна за нивниот предмет. Ова се однесува пред сè на туморегенезата. Долго време се сметаше дека автофагијата е принцип на супресија на туморот во организмот, бидејќи развојот на туморот беше поврзан со губење на способноста на клетките за автофагија. Глувците со недостаток на автофагија, на пример, развиваат повеќе тумори спонтано (2).

Очигледно, ова е особено точно за раните фази на развој на тумор. Во случај на поразвиени малигни заболувања, функционирањето на автофагијата им овозможува на самите клетки на ракот да имаат поголеми шанси за преживување. (3) Затоа научниците неодамна истражуваа како можат да се користат процесите на автофагија за подобрување на терапијата со рак, особено за надминување на отпорноста кон терапија.

Автофагијата помага особено под неповолни услови, на пример, во средина каде снабдувањето со хранливи материи е намалено или неповолните услови ги ставаат туморските клетки под стрес. Човек дури зборува за „програмиран опстанок“ или „програмиран опстанок“ преку автофагија. Оштетените органели се отстрануваат од цитоплазмата, а основните компоненти за нови молекули се повторно достапни. Ова им помага на клетките на ракот да издржат дури и агресивни третмани.

Автофагијата сега е еден од најважните механизми кои честопати овозможуваат опоравување на неколку туморски клетки по долга хемотерапија или зрачење. Токму овие го формираат резервоарот за повратни текови. Постојат индикации дека автофагоцитотичните процеси промовираат отпорност на иматиниб мезилат во третманот на хронична миелоидна леукемија (ХМЛ). Отпорноста на HER2-позитивните клетки на рак на дојка на тразузумаб, исто така, се вели дека делумно се должи на автофагоцитоза (4,5). И, очигледно, намалениот ефект на цисплатин кај карцином на јајници се должи и на ефектите на автофагијата.

Привлечно за развој на онколошки лекови

Но, ако автофагијата ја заштитува туморската клетка од стрес, тогаш супстанциите што ја инхибираат или спречуваат автофагијата, можат да станат вредни сојузници во терапијата со карцином. Всушност, неодамна започнаа голем број студии во кои се тестираат антифагоцитни супстанции како додаток на хемотерапија (6). Еден од најпознатите инхибитори на автофагијата е хидроксихлорокин, кој ја блокира фузијата на автофагозомот со лизозомот. Инаку се користи во профилакса на маларија, како антипротозоално средство или како антиревматско средство.

Потенцијалот на инхибиција на автофагијата во моментов се испитува во бројни студии за клиничка терапија за цврсти тумори како што се рак на дебелото црево, карцином на бронхијални клетки, меланом и рак на дојка. Ин-витро студиите веќе покажаа дека хидроксихлорокининот во комбинација со темзиролимус ги убива клетките на меланомот поефикасно. Хемотерапијата на дукталните аденокарциноми на панкреасот, на кои сè уште е тешко да се пристапи, исто така добива поттик од принципот на автофагија (7). Ова веројатно важи и за тумори на усната шуплина (8).

Другите супстанции кои интервенираат во процесите на автофагија се, на пример, инхибитори на киназите Vps34 и ULK1, два ензими кои ги катализираат клучните чекори на автофагијата. Изненадувачки е и тоа што многу различни терапевтски агенси покажуваат потенцијал како инхибитори на автофагијата. Ова исто така вклучува трицикличен антидепресив кломипрамин или вертепорфин, лек што се користи за лекување на дегенерација на макулата. Во меѓувреме, насочениот развој на нови инхибитори на автофагијата стана привлечна област во онколошката фармакологија (6).

Процесите на самочистење играат исклучителна улога во одржувањето на мозокот здрав. Бидејќи нервните клетки кои не се во можност да ги распаѓаат натрупаните протеини или дефектните митохондрии се дегенерираат. „Мобилните стресни ситуации што се јавуваат, на пример, во тек на воспалителни процеси или за време на стареењето, играат важна улога тука. Како резултат, протеините можат да се појават, да се менуваат и се повеќе да се појавуваат во нерастворлива форма “, вели проф. рер. нат Кристијане Рихтер-Ландсберг, Институт за биологија и науки за животната средина на Универзитетот во Олденбург (9). Кај голем број болести, генетските дефекти доведуваат и до неправилна и зголемена појава на протеини, кои потоа се депонираат.

Последица на тоа: деградирачките системи се преоптоварени, тие повеќе немаат доволен капацитет. Но, исто така може да биде дека самиот автофагичен процес е ослабен или нарушен. „Неисправната контрола на квалитетот во мозочните клетки и оштетувањето на системите за деградирање на протеините можат да придонесат за процесите на болеста.

Исто така невродегенеративни болести на повидок

Слично на истражувањето на ракот, се истражува дали може да се изврши позитивно влијание врз процесот на чистење на клетките со цел да се спречи појава на невродегенеративни болести. И тука има позитивни резултати. Овие истражувања главно биле извршени на системи на модели на клеточна култура и на трансгени глувци на кои бил пренесен странски генетски материјал или во кои биле исклучени гени релевантни за автофагијата. „Кај овие животни, на пример, имаше зголемена појава на овие типични протеински купчиња, кои може повторно да се отстранат со активирање на автофагија со помош на одредени супстанции. Во исто време, овие животни покажаа подобрени перформанси на учење и меморија “, рече Рихтер-Ландсберг.

Нарушувањата во автофагијата се чини дека се делумно одговорни за Паркинсоновата болест. Многу гени, мутации и полиморфизми се вклучени во патогенезата на болеста. Мутациите во гените PARK2/Parkin и PARK6/PINK1 доведуваат до автозомно рецесивно или спорадично малолетничко форма на болеста. Истоимените протеини кои произлегуваат од нив работат како тим. Заедно тие ја обележуваат оштетената митохондрија со обележување на канал на површината на митохондриите со малиот протеин убиквитин. Ова обележување служи како сигнал за клетката да ги разложи оштетените органели. Ако протеините ПИНК1 или Паркин недостасуваат поради мутација, овој механизам за отстранување е нарушен - и се промовира развој на Паркинсон.

Фаза што ја проучував со инхибиторот на тирозин киназа нилотиниб, која беше презентирана за прв пат во 2015 година на годишниот состанок на Здружението за неврологија на САД во Чикаго, може да биде од клиничка важност. Во пилот-студијата, лекот за леукемија има подобрено познавање, моторни вештини и немоторни функции, како што се запек кај пациенти со Паркинсонова болест и деменција со телата на Леви. На крајот од студијата, истражувачите откриле позитивни промени во релевантните биомаркери α-синуклеин, амилоид-β 40/42 и t-τ и p-τ протеини во цереброспиналната течност. Ова може да укаже на тоа дека токсичните протеини се елиминираат од мозокот.

„Правата“ доза може да биде одлучувачка за ова: Иако доза до 800 мг на ден е вообичаена за третман на хронична миелоидна леукемија, само 150 до 300 мг беа користени во пилот студијата. Во високи дози, нилотиниб ги принудува клетките на ракот во автофагија и со тоа предизвикува смрт на нивните клетки. Меѓутоа, во помала доза, активната состојка само ја стимулира автофагијата околу осум часа на ден, според др. медицински Шарбел Муса од медицинскиот центар на универзитетот orорџтаун. Овој период е доволен за ослободување на клетките од баласт без нивно убивање (10).

Дел од вродена и адаптивна имунолошка одбрана

Студиите на истражувачи на инфекции исто така потврдуваат дека автофагијата не е само форма на клеточно „рециклирање на отпад“. Тие сметаат дека процесот е важен дел и од вродена и од адаптивна имунолошка одбрана. Ксеноавтофагијата, подтип на автофагијата, е многу ефикасен одбранбен механизам против патогени микроби, што ги уништува овие микроби - идеално. Сепак, многу патогени не само што знаат да го заобиколат овој одбранбен механизам, туку и како да го користат за себе. „Тие ги користат везикулите што ги врзува мембраната за да создадат безбедна средина во ќелијата во која ќе можат да се размножуваат непречено“, рече др. Андреа Скрима, раководител на помладата истражувачка група Структурна биологија на автофагија во Центарот за истражување на инфекции во Хелмхолц (ХЗИ). Иако во моментов се вршат интензивни истражувања, деталите за основните механизми за регулирање и стратегиите за искористување на автофагијата од патогени микроорганизми остануваат необјаснети (11).

Не само поради оваа година на Нобеловата награда, истражувањето за автофагија ќе доживее огромен поттик - на меѓународно и на национално ниво. Студиската група „Автофагија“ на Друштвото за биохемија и молекуларна биологија (GBM) постои во Германија од април 2015 година. Вашите соработници би сакале да ви помогнат оваа област да биде цврсто закотвена во германскиот истражувачки пејзаж.

Д-р медицински Мартина Лензен-Шулте,

@ Литература на Интернет:
www.aerzteblatt.de/lit4016
или преку QR-код.

Јошинори Охсуми е роден во Фукуока во 1945 година. Докторирал во 1974 година на Универзитетот во Токио, по што работел три години на Универзитетот Рокфелер во Newујорк. Потоа се вратил на Универзитетот во Токио, каде во 1988 година основал истражувачка група. Во раните 90-ти, тој го започна своето пионерско истражување на клетките на квасец. Охсуми е професор на Институтот за технологија во Токио од 2009 година. Победникот за оваа година се смета за отворен, скромен и срдечен.

Според Волкер Хаук, директорот на Институтот за молекуларна фармакологија во Лајбниц, ова било „одамна задоцнето“. Јапонецот беше пред своето време.