Автозомно доминантно полицистично заболување на бубрезите

Прво објавено: 25 март 2020 година

Уредничка група: MEDICHUB MEDIA

ДВЕ: 10.26416/Мед.133.1.2020.3000

Апстракт

Автозомно доминантно полицистично заболување претставува најчесто сретната нефролошка патологија кај генетското заболување на бубрезите. Се карактеризира со појава и неконтролиран раст на бубрежни цисти како резултат на мутација што се јавува во еден од PKD1 и PKD2 гените. Честопати оваа нефролошка патологија е придружена со екстраренални манифестации, затоа, управувањето со овие пациенти бара комплексен пристап од нефролог, кардиолог и општ лекар.

Резиме

Автозомно доминантно полицистично заболување е најчестата нефролошка патологија меѓу генетските болести на бубрезите. Се карактеризира со неконтролиран изглед и раст на бубрежни цисти како резултат на мутација на еден од PKD1 и PKD2 гените. Честопати, оваа нефролошка патологија е придружена со екстраренални манифестации, така што управувањето со пациентот бара комплексен пристап од нефрологот, кардиологот и матичниот лекар.

Автозомно доминантно полицистично заболување на бубрезите (ADPKD) е најчестата генетска болест меѓу нефролошките болести. На глобално ниво, тоа влијае на помеѓу 4 и 7 милиони пациенти, откриени во 7-15% од случаите на пациенти кои бараат хемодијализа. Преваленцата на болеста во Европа е 2,7: 10 000, според неодамна објавената мета-анализа, подеднакво влијае на двата пола (1) .

1. Етиопатогенеза

ADPKD е состојба која се карактеризира првенствено со појава и неконтролиран раст на цисти на бубрежно ниво, билатерално, што е поврзано со променлива брзина со разни екстраренални манифестации.

Појавата на овие цисти се заснова на мутации претрпени на генетско ниво:

на ниво на генот PKD1, лоциран на кратката рака на хромозомот 16, кој го кодира протеинот полицистин 1 (80-85% од случаите);

на ниво на PKD2 генот, лоциран на долгата рака на хромозомот 4, кој го кодира протеинот полицистин 2 (10-15% од случаите);

на ниво на други гени (GANAB, PMM2), нивната важност е под истрага (2-3) .

Протеински полицистин 1 и полицистин 2 го формираат полицистинскиот комплекс лоциран во цилиите на дисталниот тубуларен епител на нефронот (во принцип, на ниво на цевката за собирање), имајќи улога во меѓуклеточната раскрсница и во клеточниот спој - вонклеточна матрица, соодветно во трансмембранскиот транспорт на електролити. 2+).

Мутацијата што влијае на еден од двата гени (PKD1 или PKD2) предизвикува дисфункција на овој комплекс на полицистини, што резултира со појава на цисти преку следниве механизми:

неконтролирана клеточна пролиферација во тубуларниот епител и клеточна апоптоза;

промена на поларитетот на клетките;

абнормален трансмембрански транспорт на Ca 2+ и течности, со акумулација на интрацелуларна течност.

Цистична дегенерација се јавува кај околу 5% од нефроните, но со растот на цистите, тие го компресираат интерстицијалното ткиво, што резултира со исхемија и фиброза во бубрежниот интерстициум и, конечно, намалена бубрежна функција (4) .

2. Клиничката слика

Иако ADPKD е мултисистемска болест, таа често е асимптоматска (особено во раните фази) и се открива случајно по испитувања на слики (абдоминален ултразвук, абдоминален КТ), извршени рутински или за време на истражувања извршени за други состојби.

2.1 Бубрежни манифестации

Основната карактеристика на оваа состојба е присуството на билатерални бубрежни цисти.

Појавата на цисти е различна, во зависност од вклучениот ген. Така, кај оние со PKD1 мутација, цистите се појавуваат порано (до возраст од 30 години), во споредба со оние со PKD2 мутација (до возраст од 50-60 години).

Растот на цистите е прогресивен, во екстремни случаи, бубрезите достигнуваат импресивни големини (4.000 g во споредба со нормалната тежина од 120-140 g).

Присуството на цисти, особено големи, може да генерира повеќе компликации:

болка во долниот дел на грбот - обично со слаб интензитет, поврзана или не со опиплива абдоминална маса

40-50% од пациентите имаат барем една епизода;

времетраење од 2-7 дена, што обично спонтано се смирува;

интензивна болка во стомакот, поврзана со макроскопска хематурија;

знаци на висока инфекција на уринарниот тракт (треска, болка во грбот, изменета општа состојба);

тешко е да се дијагностицира (урокултурата е честопати негативна) и неопходни се крвни култури и/или испитувања на слики за да се потврди дијагнозата;

честа е кај пациенти со ADPKD (може да влијае на 25-30% од пациентите);

со своето присуство, бројот на епизоди на хематурија и болка во колика се зголемува;

дијагнозата често бара скенирање со КТ или МРИ, бидејќи е тешко да се разликува ултразвук од калцифицирани wallидни цисти;

оштетена бубрежна функција се јавува во 4-та или 5-та деценија од животот (во принцип, кај оние со мутација на PKD1);

бубрежната деградација е побрза отколку во другите етиологии, во корелација со зголемувањето на бубрежниот волумен;

прогресијата е кон хронично заболување на бубрезите, во последната фаза е потребна бубрежна терапија за замена (најчесто хемодијализа) (5) .

2.2. Екстраренални манифестации може да се класифицираат во две широки категории: цисти присутни во други органи, освен бубрези, соодветно кардиоваскуларни (ЦВ) и цереброваскуларни промени.

Покрај бубрезите, цисти може да се појават и во други органи:

се присутни во 75-80% од случаите и обично не предизвикуваат дисфункција на црниот дроб;

се појавуваат подоцна од бубрежни цисти (на возраст над 60 години);

се почести кај мултипарни жени, предизвикувајќи сомневање за хормонално учество во нивниот развој;

слично на бубрежните цисти, тие можат да станат суперинфицирани; Во такви случаи, антибиотскиот третман не е доволен, потребна е хируршка дренажа;

панкреасни, спленични цисти (10%)

цисти во семенските везикули и простатата (10%)

спектар кардиоваскуларни болести кај пациенти со ADPKD е разновидна. Тие можат да имаат разни валвулопатии (пролапс на митралната валвула, митрална инсуфициенција), хипертрофија на левата комора или васкуларни анеуризми (аортна, коронарна, илијачна). Сепак, најважниот услов во оваа категорија е висок крвен притисок (ХТА). Висок крвен притисок е присутен кај 75-80% од пациентите во моментот на откривање на ADPKD, а во остатокот се јавува со појава на хронично заболување на бубрезите. Патогениот механизам на хипертензија кај пациенти со ADPKD е мултифакториелен. Важна улога игра локалната исхемија предизвикана од обемни цисти, што доведува до активирање на системот на ренин-ангиотензин-алдостерон, но неодамнешното експериментално истражување идентификуваше полицистини во артерискиот wallид, реновирање на крвните садови како резултат на генетски дефект е уште еден голем фактор во развојот на хипертензија. (5-6) .

Цереброваскуларни манифестации, Особено церебралните анеуризми, се присутни во 20-30% од случаите и претставуваат најстрашна поврзана болест, бидејќи нивното прекинување е поврзано со смртност од над 50%. Церебралните анеуризми се 5 пати почести кај пациенти со ADPKD отколку кај општата популација и имаат семејна агрегација.

Со појавата на широко распространета употреба на методи за сликање, се препорачува ригорозен скрининг на аневризми на мозок кај пациенти со ризик (7). Критериумите за скрининг се прикажани во Табела 1.

Табела 1. Критериуми за скрининг на церебрални аневризми кај пациенти со ADPKD

Табела 2. Ултразвучни дијагностички критериуми за ADPKD

3. Дијагноза

Иако ADPKD е болест чиј генетски супстрат е расветлен, молекуларната дијагноза не е рутина поради високите трошоци и генетската хетерогеност. Се препорачува да се вршат генетски тестови кај пациенти со асимптоматски донатори на бубрези, но со семејна историја на полицистични бубрези.

Дијагнозата на ADPKD кај пациент со сугестивни бубрежни симптоми и/или екстраренални манифестации со позитивна семејна историја се заснова на промени откриени со ултразвук на бубрезите. Ултразвучните дијагностички критериуми прилагодени на возраста за ADPKD претрпеле некои промени со текот на годините и се прикажани во Табела 2 (8). .

ADPKD е болест со прогресивна еволуција кон хронично бубрежно заболување во крајна фаза. Со зголемувањето на цистите, се јавува деградација на бубрежната функција, намалувањето на eGFR е во корелација со зголемувањето на бубрежниот волумен. Иако се идентификувани неколку негативни прогностички фактори (машки, дијагноза на возраст под 35 години, генотип PKD1, присуство на хипертензија на почеток, суперинфицирани цисти, епизоди на макроскопска хематурија), кои придонесуваат за брзо зголемување на бубрежниот волумен и имплицитно на развој и влошување на хронично заболување на бубрезите, само во последните 5 години развиени се различни резултати што ги раслојуваат пациентите во различни ризични групи (9) .

Класификација на Мајо се базира на определување на бубрежниот волумен со методи на сликање со високи перформанси (по можност МНР). Во зависност од возраста на пациентот, соодветно на бубрежниот волумен прилагоден на висината, се опишани 5 поткатегории (1А-1Е), претставени во табела 3 (10) .

Користењето на овој систем на класификација е многу лесно, со неколку компјутери достапни за стратификација на болести. На пример, 40-годишен пациент, висок 1,70 м и со бубрежен волумен од 1000 мл, спаѓа во подкатегоријата 1С според симулацијата извршена со онлајн компјутер достапен на www.adpkdsim.org (слика 1).

Б.ПРОПКД-резултат е друг систем на стратификација на пациентите според ризичните групи. Оваа класификација не бара истраги за сликање, но се базира на генетски определувања. Факторите вклучени во одредувањето на резултатот на PROPKD се прикажани во Табела 4 (11) .

C. Бубрежна должина > 16,5 см, измерено ултрасонографски кај пациенти под 45-годишна возраст, се покажа како предвидлив фактор за брзо прогресивна еволуција. Иако е најлесен метод за примена во медицинската пракса, таа има најмала точност, зависно од оценувачот, од неговото искуство (12) .

Табела 3. 5-те категории на пациенти според класификацијата на Мајо

Слика 1. Класификација на Мајо - симулација на случај

5. Третман

Управување со пациентот со ADPKD бара комплексен пристап.

Конзервативен третман вклучува хигиенско-диететски препораки, како што следува:

хипосодска, нискокалорична диета, со добивање/одржување на индекс на телесна маса од 25;

внес на протеини од 0,8-1g/kgc/ден;

избегнување на лумбална траума, особено во случаи со големи цисти.

Третман на компликации е различно, во зависност од клиничките манифестации:

макроскопската хематурија обично не бара специфичен третман, се ограничува самостојно и се смирува за 2-5 дена, ретко произведува анемија;

суперинфекција на циста бара брз третман со антибиотици, по можност липофилен антибиотик (флуорохинолони, триметоприм);

Третманот со болка останува клучен елемент во управувањето со овие пациенти, неговото подобрување доведува до подобрување на квалитетот на животот. Третманот со лекови (аналгетик, НСАИЛ) е контроверзен, што бара администрација на потенцијално долгорочно нефротоксично лекување кај пациент со кревка бубрежна функција. Хируршки/уролошки третман, или со минимално инвазивни интервенции (ултразвучен воден перкутан пристап на цисти со евакуација и склероза, лапароскопски пилинг на цисти), или со уни- или билатерална нефректомија, е терапевтска опција во случај на обемни цисти;

антихипертензивна терапија е уште еден важен елемент, 75-80% од пациентите кои бараат администрација на антихипертензиви. Со оглед на вклученоста на системот ренин-ангиотензин-алдостерон во развојот на хипертензија кај пациенти со ADPKD, се препорачува администрација на IEC или сартани во првата линија, но комбинацијата на двете класи не носи дополнителни придобивки. Иако доказите не се цврсти, се препорачува да се избегне употреба на блокатори на калциумови канали и/или диуретици. Неколку рандомизирани студии се спроведени за целните вредности на крвниот притисок кај овие пациенти.Сепак, врз основа на постојните резултати, американските компании препорачуваат контрола на хипертензијата врз основа на различни фактори:

Интензивна контрола на TA≤110/75 mmHg кај пациенти

• со церебрална аневризма, кардиоваскуларни оштетувања

• Класа на ризик Mayo 1C-E (брз прогресивен)

Стандардна контрола на RAT 130/85 mmHg (13-14) .

Табела 5. Несакани ефекти и контраиндикации за третман со Jinarc®

Патоген третман на ADPKD се состои од лекови насочени кон забавување на зголемувањето на бубрежниот волумен со инхибиција на разни интрацелуларни сигнални патишта. Во последните 10 години се објавени бројни студии со различни активни супстанции: инхибитори на mTOR (рапамицин, еверолимус), аналози на соматостатин со делумно поволни резултати (15-16) .

Употребата на антагонист на рецептори на вазопресин тип 2 (толваптан) има значително влијание врз патогеноста. Две големи студии рандомизирани, контролирани, двојно слепи, со две краци, плацебо наспроти толваптан вклучуваат бројни пациенти (1.445 пациенти - студија ТЕМПО 3: 4; 1.370 пациенти - студија РЕПРИЗА) со ризик од брза прогресија, според критериумите Мајо, следен три, соодветно една година. Резултатите беа јасно во корист на интервентната рака: пациентите кои примаа толваптан имаа статистички значително помала стапка на зголемување на бубрежниот волумен од раката на плацебо (17 - 18). Така, во 2015 година, и ФДА и ЕМЕА одобрија употреба на толваптан (Jinarc Jin) кај пациенти со ADPKD, под 50-годишна возраст, со брзо прогресивна болест, со eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2, со титрација на дозата според следнава шема:

Недела 1: 45 мг на празен стомак + 15 мг навечер

Недела 2: 60 мг на празен стомак + 30 мг навечер

Ако се толерира на долг рок: 90 mg на празен стомак + 30 mg навечер.

Несакани ефекти и контраиндикации се прикажани во Табела 5.

Конфликт на интереси: Авторот не прогласува судир на интереси.