Бисфенол Ендокрини нарушувачки ефекти врз млечната жлезда - PDF бесплатно преземање
Универзитет за применети науки во Хамбург Факултет за животни науки Курс за екотрофологија Бисфенол А: Ендокрин нарушувачки ефект врз млечната жлезда Дипломска теза Поднесена од: Леонард Лоренс Надзорниот испитувач: Проф. Др. медицински ветеринар Катарина Рин Втор испитувач: проф. Мајкл Хауслер Ден на поднесување: 13 март 2015 година
Содржина Список на кратенки. III Список на табели. IV список на бројки. IV 1 Вовед. 1 2 Ендокриниот систем и ендокрините нарушувачи. 2 2.1 Ефектот на хормоните врз рецепторите. 4 2.2 Ендокрини активни супстанции. 5 2.3 Ксеноестрогени. 7 2.4 Влијание на БПА врз развојот на млечната жлезда. 8 2.4.1 Млечна жлезда. 8 2.4.2 Структура на млечната жлезда. 8 2.4.3 Развој на млечна жлезда. 9 3 Бисфенол А. 9 3.1 Употреба и производство. 10 3.2 Ендокрини ефекти на бисфенол А во организмот. 11 3.3 Метаболизам и апсорпција. 12 3.4 Патеки на изложеност. 14 3.4.1 Изложеност поврзана со диета. 14 3.4.2 Изложеност без храна. 16 3.5 Внатрешна изложеност. 17 3.5.1 БПА во урина. 17 3.5.2 БПА во серумот и ткивото. 18 3.6 Проценка на ризик од страна на ЕФСА. 19 јас
4 Барања за регулатива за материјали за контакт со храна (ЕЗ) 1935/2004. 20 5 Методологија. 21 6 резултати. 23 6.1 Израз на гени. 23 6.2 Морфологија. 30 7 Дискусија. 31 8 Заклучок. 32 Резиме. 34 апстрактни. 36 Библиографија. 37 Список на правни извори. 46 Доверба. 47 II
Список на кратенки BMD BPA EFSA ER KG LMK = пристап до репер = бисфенол А = европски орган за безбедност на храна = рецептор на естроген = телесна тежина = материјали за контакт со храна NOAE L = Нема забележано ниво на неповолен ефект TDI WHO WoE XE = толерантен дневен внес = Светска здравствена организација = тежина на докази = ксеноестрогени III
Список на табели Табела 1: Внатрешна изложеност на населението на БПА, мерено со БПА во урина. 18 Табела 2: Преглед на резултатите од пребарувањето од истражувањето за истражување на фетуси изложени на бисфенол-А. 22 Табела 3: Преглед на резултатите од истражувањето за пренатална изложеност на БПА во однос на развојот на млечната жлезда. 25 Список на слики Слика 1: Ендокрини жлезди кај луѓето (Фрич, Кунел, 2009). 4 Слика 2: Структура на млечната жлезда (Кек и сор., 2002). 8 Слика 3: Бисфенол А, хемиска структура (врз основа на Витен, 2014 година). 9 Слика 4: Разлика во метаболизмот на бисфенол А: луѓе/мајмуни и глодари (врз основа на Тејлор и сор., 2011). 14 IV
Слика 1: Ендокрини жлезди кај луѓето (Fritsch, Kühnel, 2009) 2.1 Ефект на хормоните врз рецепторите Хормоните дејствуваат преку специјални протеини, т.н. рецептори, врз целните клетки чувствителни на хормони, за кои тие се врзуваат со висока специфичност и афинитет. Поради високиот афинитет на интеракцијата, клетките реагираат на дури и многу ниска концентрација на хормони. Средбата на хормони и рецептори може да се одржи вонклеточно, во цитозолот или на јадрото. Комплексот на рецептори на хормони предизвикува промена во конформацијата, што резултира со реакција. Резултирачките реакции на комплексот хормонски рецептори во рамките на клетката се разновидни (Нелсон, Кокс, 2011, стр. 1191 1192). Некои хормони можат да дифундираат низ плазматската мембрана и да комуницираат со специфични рецептори во клетката. Овие рецептори се нарекуваат интрацелуларни или исто така нуклеарни рецептори. Стероидните хормони, тироидните хормони, витамин А и витамин Д имаат посебна позиција. Овие предизвикуваат промена во експресијата на гените. Механизмот на дејствување 4
2.4 Влијание на БПА врз развојот на млечната жлезда 2.4.1 Млечна жлезда Лактацијата кај цицачите овозможува голтање храна и преживување на потомството. Ако млечната жлезда не е во фаза на доење, таа се нарекува дојка што се одмара. За време на бременоста и по стимулација од новороденче, дојката се става во активна состојба на лактација. Двете состојби се разликуваат хистолошки едни од други, поради различните нивоа на стимулација на хормонот. Машките цицачи исто така имаат млечна жлезда, која, сепак, останува рудиментирана поради недостаток на хормони (Кек и сор., 2002). 2.4.2 Структура на млечната жлезда Морфолошки, млечната жлезда е составена од вродени структури со секреторни клетки (алвеоли) и соодветните излези (дуктули). Овие функционални единици се поврзуваат со поголеми канали (Ducti Lactiferi). Секој алвеолус е опкружен со мрежа на капилари и миоепителни елементи и е вграден во сврзно и масно ткиво (за морфологијата на млечната жлезда, види слика 2) (Кек и сор., 2002). Слика 2: Структура на млечната жлезда (Кек и сор., 2002) 8
Претставуваат стрес за фетусот (на слика 4 може да се спореди различниот метаболизам на БПА помеѓу глодарите и луѓето). И покрај разликите во метаболизмот и расположението на БПА помеѓу глодарите и приматите, внатрешната изложеност на неврзана БПА е релативно слична, така што фармакокинетското прилагодување за да се земат предвид токсикокинетичките разлики не е потребно (ФАО/СЗО, 2011). Треба да се разгледа и патот на изложеност. Ако БПА се зема орално, може брзо да се распадне во црниот дроб преку таканаречениот ефект на прв премин (Тејлор и сор., 2011). Во истражувањето сè уште има неизвесност во однос на другите патишта на апсорпција. Кожно проголтаниот БПА го заобиколува ефектот на првиот премин, а студиите со кожна изложеност покажаа зголемена циркулација на некоњугирана БПА во крвниот серум. Ова беше на пр. забележано во студии со дермална изложеност преку сметки (Тејлор и сор., 2013; видете Дел 3.4.2 за повеќе информации за изложеност преку кожата). Во ин виво студија, откриено е пропорционално зголемување на процентот на БПА во серумот и урината кога се администрира БПА (Тејлор и сор., 2011). 13-ти
Слика 4: Разлика во метаболизмот на бисфенол А: луѓе/мајмуни и глодари (засновани на Тејлор и сор., 2011) 3.4 Патеки на изложеност 3.4.1 Изложеност поврзана со диета Кога храната се зема преку уста, БПА главно се апсорбира преку ефект на прв пропуст претворена во врзана (не-ендокрина попречувачка) БПА во црниот дроб (Велкел, Битнер, Декант, 2005). Можно е дека БПА апсорбирана преку оралната мукоза може да го заобиколи ефектот на првиот премин и да влезе во крвотокот (Матијас и сор., 2010). ЕФСА проценува дека изложеноста на храна е најголемиот извор на потекло на БПА. Малите деца се сметаат за група со најголем внес на БПА во исхраната. Се проценува дека тие земаат 0,875 μg на килограм телесна тежина на ден, а возрасните се проценува дека земаат околу 0,388 μg на килограм телесна тежина на ден (EFSA, 2015). Причината за апсорпција на БПА од храна е пренесување на БПА од материјали за контакт со храна (ЛМК). Во 14
Табела 1: Внатрешна изложеност на населението на БПА, измерена со БПА во урина 29 години/24 часа собирање урина/Германија 104 деца/6 8 години/утринска урина/Германија Соненберг и сор., 2012 NWG во μg/l% N> NWG GM μg/l 95P во μg/l 0,15 100 2,66 14 0,1 99,9 1,55,5 7,37 0,1 100 2,4 9,7 104 жени/29-49 години/утринска урина/Германија 0,1 100 2,1 8,4 Калафат и сор., 2005 година 185 мажи /> 18 години/спонтана урина/САД 0,1 96 1,12 не е наведено Kim et al., 2003 Nahar et al., 2012 50 50 30 мажи /> 18 години/спонтана урина/жени од Кореја /> 18 години// спонтана урина/девојки од Кореја/10 13Y/спонтана урина/Египет 0,28 0,28 0, 4 ка n/a 90 2,82 2,76 0,89 н.а. n/a n/a 30 девојки/10 13 години/спонтано мокрење/град Египет 0,4 68 0,79 н.а. N = број на предмети; NWG = ограничување на откривање; ГМ = геометриска средина; 95P = 95-ти перцентил; Ј = години; n/a = нема информации 3.5.2 БПА во серумот и ткивото Друг метод за откривање на внатрешната изложеност на луѓето на БПА е да се измери нивото на БПА во серумот. Повеќето студии доаѓаат 18 години
Овие параметри можат да дозволат да се извлечат заклучоци за ефектите на БПА врз развојот и растот на млечната жлезда. Табела 2: Преглед на резултатите од пребарувањето од истражувањето за истражување на бисфенол А, изложени на фетуси База на податоци Клучни зборови Резултати Барање Релевантни студии Дупликати Пабната пренатална ИЛИ 18 10 0 перинатална ИЛИ Филтер: фетален И Апстракт/Наслов бисфенол И млечна жлезда А Студии за последните 5 години Пренатална наука ИЛИ 9 5 5 Директна бременост ИЛИ Филтер: фетус И Тема: бисфенол И млечна жлезда Студии во последните 5 години 22
(Ванденберг и сор., 2013; Тарп и сор., 2012). Во понатамошна студија, изразот на рецептори на естроген првично беше значително намален 50 дена по раѓањето во споредба со контролната група. Сепак, тоа беше значително зголемено по 100 дена. Изразот на Ki67 е значително зголемен во пренатална доза од 25 μg/kg во споредба со контролната група, но не и на 250 μg/kg (Ванденберг и сор., 2012). Изразот на рецепторот на пролактин беше значително намален со помалку хистолошки забележана диференцијација на дукталните клетки (Кас и сор., 2012). Забележано е значително зголемување на изразот на хормонот за раст. Ова беше придружено со значително зголемување на пролиферацијата на клетките (Бетанкур и сор., 2010). Изразот на рецепторот на прогестерон беше значително зголемен во една студија во споредба со контролната група. Изразот на рецепторот на прогестерон се зголеми со зголемување на количината на доза (Ayyanan et al., 2012). Во друга студија, изразот на прогестерон беше значително намален кај животни стари 50 дена, но повторно се зголеми по 100 дена (Бетанкур и сор., 2010 24)
Табела 3 Преглед на резултатите од истражувањето на истражувањето за пренатална изложеност на БПА во однос на развојот на млечната жлезда. ЕТ = ембрионален ден; PNT = постнатален ден; G = бисфенол А група; F1 = потомство; СТ = ден на бременост, сиг = значаен ако стр