Дапаглифлозин и ризик од рак - Интернет ЗФА
прашање
Во октомври 2014 година, 73-годишна пациентка со дијабетес мелитус тип 2 доби рецепт на Форксига® (дапаглифлозин) 10 mg еднаш дневно од дијабетолог, кој исто така ја лекуваше, иако вредноста на HbA1c под комбиниран третман со Левемир® (инселин детемир) беше 12 IU наутро и 16 IU ноќе, како и Novorapid® (инсулин аспарт) помеѓу 4 и 20 IU според нивото на шеќер во крвта и метформин 1000 mg двапати на ден со 7,5% беше во горниот прифатлив опсег. Оправданото укажување беше дека пациентот сака да изгуби тежина. БМИ на пациентот во тоа време беше 25,6 кг/м2.
Околу шест месеци подоцна (март 2015 година), нејзиниот гинеколог ја упати пациентката на скрининг мамографија, што откри абнормален наод во левата дојка во горниот надворешен квадрант. Последователната биопсија откри дуктален карцином in situ (DCIS) на делумно цврст, делумно cribriform тип, кој беше отстранет тото. Два месеци подоцна, добив помошно зрачење во форма на брахитерапија.
Присутниот семеен лекар сега прашува дали карциномот на дојка може да се пронајде во внесувањето на дапаглифлозин.
одговор
Зголемена инциденца на рак на дојка и мочен меур е забележана во студиите за рана регистрација на дапаглифлозин. Ова не може да се потврди ниту во понатамошно набудување ниту во експерименти врз животни. Како заклучок, на прашањето за можна врска може да се одговори само со голема долгорочна студија што моментално се спроведува. Веројатноста за поврзаност помеѓу третманот со дапаглифлозин и појавата на DCIS во овој случај е прилично мала. Сепак, сигурно немаше индикации засновани на докази за назначување на овој лек, за кој, покрај „лабораториска козметика“, не е докажана ниту релевантна корист на пациентот, ниту долгорочна безбедност.
Начин на дејство и ефективност на дапаглифлозин
Дапаглифлозин е селективен инхибитор на натриум-глукоза котранспортер тип 2 (SGLT-2), кој е одговорен за 90% од реапсорпцијата на глукозата во проксималната бубрежна тубула (преостанатите 10% се апсорбираат од SGLT-1). Инхибицијата на SGLT-2 доведува до глукозурија, па така до губење на гликоза во урината и до намалување на нивото на шеќер во крвта [1]. Супстанцијата беше одобрена во Европа во 2012 година од ЕМА за третман на дијабетес мелитус тип 2, во САД само во 2014 година [2].
Ефективноста на дапаглифлозин и другите инхибитори на SGLT-2 (канаглифлозин, ипраглифлозин, итн.) При контрола на гликемијата кај дијабетес мелитус тип 2 е испитана во бројни студии што биле финансирани и спроведени скоро исклучиво од производителите. Резултатите од овие студии беа сумирани во систематскиот преглед од 2013 година [1].
Идентификувани се 45 студии контролирани со плацебо со n = 11.232 пациенти и 13 студии (n = 5175) споредувајќи инхибитор на SGLT-2 со друга активна супстанција. По набудувачки период од 12–52 недели, инхибиторите на SGLT-2 ја намалија вредноста на HbA1c за 0,66% (интервал на доверба од 95% 0,58-0,73%) во споредба со плацебо. Во споредба со другите орални антидијабетични агенси, нема значително намалување на HbA1c (0,06%, 95% CI –0,05-0,18%).
Покрај намалувањето на шеќерот во крвта, инхибиторите на СГЛТ-2 резултираа во просечно намалување на телесната тежина од 1,8 кг (95% ЦИ 0,11-3,5 кг).
Авторите на мета-анализата сметаат дека ризикот од пристрасност за сегашните студии е висок, пред се заради високата стапка на напуштање (20%), неизбалансирана стапка на напуштање на студијата или недостаток на извештаи за стапката на напуштање и несоодветен третман на податоците што недостасуваат [3].
Несакани ефекти на лекови на дапаглифлозин и ризик од рак
Најзначајната несакана реакција на лекот е значително зголемен број на инфекции на уринарниот тракт и инфекции на гениталните органи (коефициент коефициент 1,42; 95% CI 1,06-1,90). Апсолутното зголемување на ризикот беше помеѓу 1,4 и 2,2%, „Бројот потребен за штета“ (NNH) помеѓу 45 и 71. Друг вообичаен несакан ефект е диуретична полиурија. Хипогликемија не се појави почесто отколку со плацебо или компараторски третман [3]. Најдолгото следење на безбедноста беше 78 недели. ФДА предупредува на кетоацидоза како редок несакан ефект [4].
Зголемената стапка на рак на мочниот меур и дојката со дапаглифлозин веќе беше очигледна во студиите за одобрување во фазите 2б и 3, поради што ФДА ја отфрли првата апликација за одобрување на супстанцијата во САД во 2012 година [5], иако разликите не беа значајни. Девет случаи на рак на мочниот меур се случиле кај 5478 пациенти третирани со дапаглифлозин, додека само еден случај бил забележан кај 3156 контролни пациенти. Во повеќе од 2000 години третман со супстанцијата што последователно беше анализирана, сепак, се случи само уште еден случај, така што ФДА сметаше дека првично сомнителната врска е случајна и го одобри дапаглифлозин во 2014 година [5]. Исто така, во експеримент со животни на глувци изложени на 100 пати поголема од терапевтската доза, не можеше да се утврди зголемена инциденца на рак [6].
Студиите за одобрување исто така откриле девет случаи на рак на дојка кај 2223 пациенти третирани со дапаглифлозин, додека само еден од контролираните 1053 пациенти развил рак на дојка. Во следните две години, имаше три случаи во третираната и контролната група. Разликите не беа статистички значајни [5]. Хетерогеноста на туморите и експериментот со животни, кој исто така беше негативен за рак на дојка [6], се наведени како аргументи против каузалната врска помеѓу третманот со дапаглифлозин и развојот на рак на дојка.
Како и да е, постои причина да се мисли дека систематскиот преглед од 2013 година, исто така, објави бројно поголема инциденца на карцином на дојка и мочен меур, како и поголема смртност од сите причини кај инхибиторите на SGLT-2, дури и ако разликите не се значајни заради малите апсолутни бројки [3 ] Во секој случај, треба да се напомене дека досега не се обезбедени докази дека инхибиторите на SGLT-2 имаат какво било позитивно влијание врз резултатите релевантни за пациентот над „лабораториската козметика“.
Во случај на погоре опишаниот пациент, веројатноста за поврзаност помеѓу појавата на DCIS (или случајно откривање преку неиндицирана мамографија) и третманот со дапаглифлозин е прилично мала. Сепак, сигурно немаше индикации засновани на докази за рецепт на дапаглифлозин. Дефинитивен одговор на прашањето за ефикасноста и безбедноста на дапаглифлозин се очекува од тековното рандомизирано контролирано испитување DECLARE-TIMI58, во кое 17.150 пациенти ќе бидат третирани со дапаглифлозин или плацебо неколку години. Резултатот од оваа студија веројатно нема да биде достапен до 2019 година [7].
1. Астра-Зенека. Информации за специјалисти Forxiga®. www.fachinfo.de/suche/fi/014133 (последен пат пристапено на 22.09.2015)
2. Астра-Зенека. Соопштение за медиумите. www. astrazeneca.de/medien/pressemeldun gen/Article/20140226 - diabetmedikament-forxiga (последен пат пристапено на 22.09.2015)
3. Василаку Д, Карагианис Т, Атанасиаду Е, и др. Инхибитори на натриум-глукоза котранспортер 2 за дијабетес тип 2 - систематски преглед и мета-анализа. Ann Int Med 2013; 159: 262-74
4. ФДУ. ФДА предупредува дека инхибиторите на СГЛТ2 за дијабетес може да резултираат во сериозна состојба на премногу киселина во крвта. www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm446845.htm (последен пат пристапено на 22.09.2015)
5. Lin H, Tseng C. Преглед за односот помеѓу инхибиторите на SGLT2 и ракот. Int J Endocrinol 2014; ДОИ 10.1155/2014/719578
6. Reilly TP, Grazioano MJ, Janovitz EB, et al. Проценката на ризикот од канцерогеност ја поддржува хроничната безбедност на дапаглифлозин, инхибитор на SGLT2 во третманот на дијабетес мелитус тип 2. Диаб Тер 2014 година; 5: 73-96