Дегареликс во терапија на рак на простата
Дејвид Пфистер, Давид Тиер и Аксел Хајденрајх, Ахен
Во раните 40-ти години на 20 век, воспоставена е хормонска терапија за метастатски карцином на простата, откако Johnон Хагинс успеа да покаже дека растот и репликацијата на голем дел од клетките на ракот на простата се стимулирани од тестостерон [6, 7]. Палијативен ефект може да се постигне со повлекување на андрогени во карциноми на простата, кои потоа обично се дијагностицираат во метастатска состојба. За ова откритие, Хагинс ја доби Нобеловата награда во 1964 година.
Без оглед на видот на лишување од андроген, може да се постигне просечно преживување без прогресија од 12 до 33 месеци и просечно вкупно преживување од 23 до 37 месеци во присуство на коскени метастази. Во зависност од падот на ПСА во текот на првите 6 месеци под лишување од андрогени, може да се постигнат времиња на преживување од 8-10 години.
Методи на лишување од андроген
Системското лишување од андрогени се разви во стандардна терапија за метастатски карцином на простата. Хируршка и медицинска кастрација, како и антиандрогена терапија на ниво на клеточен рецептор се достапни за хормонска терапија за повлекување. Златниот стандард според кој мора да се измерат сите форми на лишување од андроген во однос на нивната онколошка ефикасност е субкапсуларна орхиектомија [8]. Од психолошки причини, пациентите јасно претпочитаат медицинска кастрација откако ќе се докаже дека ова е исто толку ефикасно како и орхиектомијата [29]. Во двете потенцијални рандомизирани клинички студии во фаза III од Кајсари и сор. [30] и Вогелзанг и сор. [31], беше докажано скоро идентично-специфично за туморот и целокупното преживување со госерелин како по субкапсуларна орхиектомија (слика 1), така што се претпочита медицинска кастрација со можност за наизменична терапија [9]. Тековните резултати од студијата покажуваат дека наизменичното лишување од андрогени е подеднакво ефикасно како и постојаната медицинска кастрација, но доведува до подобрување на квалитетот на животот во споредба со овој [10, 11, 13, 14].
Сл. 1. Во студиите на а) Кајсари и сор. [30] и б) Вогелзанг и сор. [31] не е пронајдена значајна разлика во целокупното преживување кај пациенти со метастатски карцином на простата по субкапсуларна орхиектомија или по администрација на GnRH агонисти.
Аналози на GnRH
GnRH агонисти
Со Дегареликс (Firmagon), уште еден антагонист на GnRH беше одобрен во Европската унија во февруари 2009 година, со што беа постигнати ветувачки резултати во неколку студии II и III фаза [19-22, 24].
Дегареликс: Резултати од студијата во фаза II
Во студија за пронаоѓање на доза, 129 пациенти со рак на простата, кои биле индицирани за хормонска терапија, биле рандомизирани во три краци. Дегареликс се нанесуваше на 0, 3 и 28 дена, а потоа во интервали од 28 дена, дозата беше помеѓу 20 и 80 mg (рака A: 80/80/40 mg; рака B: 80/0/20 mg; рака C: 40/40/40 mg). Пациентите во раката А реагирале најдобро на терапијата: Во скоро 90% од пациентите, нивото на тестостерон паднало на ниво на кастрација од ≤50 ng/dl [19].
Тамела и сор. ги презентираше резултатите од повеќецентрична, рандомизирана студија за ескалација на дозата во 2005 година, во која беа вклучени 172 пациенти. Средната концентрација на тестостерон на почетокот на студијата беше 416 ng/dl, просечната концентрација на PSA 38 ng/ml. Во 31% од случаите станува збор за метастатски карцином на простата (М1), во 36% локално напредни тумори и во 26% локално ограничени тумори. Дегареликс беше администриран субкутано во доза помеѓу 120 и 320 mg и концентрација помеѓу 20 и 60 mg/ml. Резултатите од 169 пациенти може да се проценат, при што може да се докаже доза и ефект зависен од концентрација. Дегареликс во доза од 240 mg и концентрација од 40 mg/ml доведе до намалување на нивото на тестостерон до ниво на кастрација од ≤50 ng/dl кај 96% од пациентите [20].
Ефикасноста на различните дози на дегареликс во период од една година беше испитана во две понатамошни студии во фаза II [21, 22]:
По првичната апликација, имаше брз пад на тестостеронот. На 3-ти ден, 88% од пациентите кои примале 200 мг дегареликс и 92% од пациентите кои примале доза од 240 мг, имале нивоа на тестостерон во серумот од ng50 ng/dL. По еден месец, 86% и 95% од пациентите го достигнале нивото на кастрација (p = 0,048). Концентрацијата на тестостерон во областа на кастрацијата варира во зависност од почетната доза и дозата на одржување. Во зависност од дозата на одржување (80, 120 или 160 мг), нивото на тестостерон кај пациенти кои го достигнале нивото на кастрација по еден месец беше ng 50 ng/dl во 92%, 96% или 100% од случаите до крајот на студијата . Немаше значителни разлики помеѓу третманските краци во однос на намалувањето на серумските концентрации на FSH и дихидротестостерон. Пад на ПСА за 50% беше постигнат во сите групи по 14 дена. Средното време за намалување на 90% беше 56 дена. Во групата чија почетна доза на дегареликс беше 200 mg и чија доза на одржување беше 80 mg, таа траеше значително подолго на 86 дена. Генерално, имаше намалување на ПСА помеѓу 97 и 98% во споредба со почетната вредност на почетокот на студијата. Прогресијата на ПСА се случила во 7% од случаите.
Повеќето несакани ефекти беа поврзани со лишување од андрогени. Покрај тоа, болката во областа на местото на апликација е опишана во 10% од случаите. Не се случи системска алергиска реакција. Имаше вкупно 27 сериозни, повеќето кардиоваскуларни настани, кои не беа поврзани со дегареликс. Еден случај на депресија што бара хоспитализација може да се должи на дегареликс [21].
Дегареликс: Резултати од студијата во фаза III
Во студијата во фаза III (студија CS21), ефективноста и безбедноста на два режима на дозирање за дегареликс беа споредувани со стандардната терапија од 7,5 mg на GnRH аналогниот леупрорелин (Lupron Depot ®) [24]. Целта беше да се демонстрира неинфериорност на дегареликс кон леупрорелин во супресија на тестостерон во период од една година. Примарната крајна точка на студијата беше одржливо намалување на нивото на тестостерон до ng50 ng/dl, мерено месечно од 28 ден до ден 364 година. Покрај оние што веќе беа споменати во студиите во фаза II, секундарните крајни точки беа концентрацијата на дегареликс во текот на првата и втората минатиот месец, како и квалитетот на животот. По почетната доза од 240 mg дегареликс во обете краци, се применува доза на одржување од 80 mg или 160 mg. Контролната група добивала 7,5 мг леупрорелин месечно. Во контролната рака, бикалутамид (на пример, Касодекс ®) првично може да се даде за да се избегне појавата на разгорување. 610 од првично 620 учесници во рандомизирана студија добиле лекови за студијата; резултатите од 504 од овие пациенти може да се проценат. 116 пациенти ја прекинаа студијата, дистрибуцијата на дегареликс и леупрорелин е скоро иста (20% наспроти 16%).
Кај рандомизираните пациенти, просечната концентрација на тестостерон во серумот беше 393 ng/dl (289-510 ng/dl) и вредноста на PSA беше 19 ng/ml (8,7-57,0 ng/ml). Во секој случај, 30% од случаите биле локализирани или напредни карциноми. 20% од пациентите веќе имале метастатска фаза, во останатите случаи доделувањето во фаза на тумор не било можно. Немаше значителни разлики во карактеристиките на пациентот помеѓу рацете за третман.
Примарната крајна точка (ниво на тестостерон ≤50 ng/dl од 28 ден до ден 364) беше постигната и во групата дегареликс во ITT (намера за лекување) и во анализата по протокол. Кај ITT популацијата, 97,2% од пациентите третирани со дегареликс 240/80 mg, 98,3% од пациентите третирани со degarelix 240/160 mg и 96,4% од пациентите третирани со лепрорелин ја исполнија примарната крајна точка. Овој резултат беше потврден во анализата по протокол со 97,2%, 99,4% и 96,3%. Вкупно имало 15 пациенти кои имале вредност на тестостерон> 50 ng/dl за време на терапијата. Од нив, 5 пациенти (2,4%) биле третирани со дегареликс 240/80 mg, 3 пациенти (1,5%) со дегареликс 240/160 mg и 7 пациенти (3,5%) со леупрорелин. Пациентите со концентрација на тестостерон> 100 ng/dl или со две последователни вредности> 50 ng/dl беа дефинирани како неуспеси во терапијата. Овие критериуми ги исполнија вкупно 12 пациенти. Во краците на дегареликс, бројот на неуспеси во третманот беше помеѓу 1,0% и 1,9%, кај лепрорелинот 3,0%.
Сл. 4. Промена на нивото на тестостерон во текот на 28 дена кога земате дегареликс или леупрорелин [по 24]
Курсот за ПСА покажа значителна разлика помеѓу леупрорелин и дегареликс: Додека вредноста на ПСА со дегареликс беше 64% (degarelix 240/80 mg) и 65% (degarelix 240/160 mg) и во споредба со почетната вредност по 2 недели се намали за 85 или 83% по 4 недели, вредноста на ПСА падна за само 18 или 68% под лепрорелин (p 20 ng/ml под дегареликс покажа значително подолго преживување без прогресија во споредба со лепрорелин (p 50% над надир) во групата дегареликс со доза на одржување од 80 mg со 9% помала отколку со доза на одржување од 160 mg или лепрорелин (и 14%). Ова доведе до зголемување на преживувањето без прогресија. Сепак, ова не беше статистички значајно (p = 0 1559) [26].
литература
1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, et al. Проценки на инциденцата и морталитетот од рак во Европа во 2006 година. Ен Онкол 2007; 18: 581-92.
2. Клотц Л.Х., Голденберг С.Л., М-р Jewевет, Фредет Ј и др. Долгорочно следење на рандомизирано испитување од 0 наспроти 3 месеци од неоадјувантната андрогена аблација пред радикална простатектомија. Ј Урол 2003; 170: 791-4.
3. Од G, Абрахамсон ПА, Ахлгрен Г, Хугосон Ј и др. Тримесечна неоадјувантна хормонална терапија пред радикална простатектомија: 7-годишно следење на рандомизирано контролирано испитување. BJU Int 2002; 90: 561-6.
4. Соловеј М.С., Парик К, Шарифи Р, Вајсман З, и др .; Група за студии за рак на простата во Лупрон Депот. Неоадјувантна андрогена аблација пред радикална простатектомија кај рак на простата cT2bNxMo: 5-годишни резултати. Ј Урол 2002; 167: 112-6.
5. Хајденрајх А, Аус Г, Бола М, Јонијау С, и др .; Европско здружение за урологија. Упатства на ЕАУ за рак на простата. Еур Урол 2008; 53: 68-80.
6. Хагинс Ц, Хоџис CV. Студии за рак на простата. I. Ефектот на кастрација, естроген и инјекција на андрогени врз серумската фосфатаза во метастатскиот карцином на простатата. Ј Урол 2002; 167: 948-51, дискусија 952.
7. Хагинс Ц, Стивен Р.Е. јуниор, Хоџис CV. Студии за рак на простата. II. Ефектот на кастрација врз напредниот карцином на простатата. Арх Сург 1941; 43: 209-23.
8. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC, et al. Упатства за рак на простата. Арнхем, Холандија: Европска асоцијација за урологија, 2008 година.
9. Melton LJ 3rd, Alothman KI, Achenbach SJ, O’Fallon WM, et al. Пад на билатералната орхиектомија за карцином на простата во округот Олмстед, Минесота, 1956-2000 година. Клиника Мајо Прок 2001; 76: 1199-203.
10. Кале да Силва ФЕ, Боно АВ, Вилан П, Брауси М, и др. Интермитентно лишување од андрогени за локално напреднат и метастатски карцином на простата: резултати од рандомизирана фаза 3 студија на јужноевропската уронколошка група. Еур Урол 2009; 55: 1269-77. Epub 2009 21 февруари.
11. Sato N, Akakura K, Isaka S, Nakatsu H, et al.; Група за проучување на простатата Чиба. Интермитентна супресија на андрогени за локално напреднат и метастатски карцином на простата: прелиминарен извештај за потенцијална повеќецентрична студија. Урологија 2004; 64: 341-5.
12. Spry NA, Kristjanson L, Hooton B, Hayden L, et al. Негативните ефекти врз квалитетот на животот што произлегуваат од третманот може да се опорават со наизменична супресија на андрогени кај мажи со рак на простата. Eur J Cancer 2006; 42: 1083-92.
13. Кале да Силва ФЕ, Кале да Силва ФМ, Гонкалвес Ф, Сантос А, и др. Евалуација на несаканите ефекти на квалитетот на животот и времетраењето на терапијата во фаза III студија на наизменична монотерапија наспроти континуирано комбинирано лишување од андрогени. Зборник на трудови за годишен состанок на ASCO. Ј Клин Онкол 2008; 26 (Додаток 15): апстрактен 5064.
14. Agarwal DK, Costello AJ, Peters J, Sikaris K, et al. Диференцијален одговор на специфичен антиген на простатата на наплив на тестостерон по аналог на хормон за ослободување на лутеинизирачки хормон кај рак на простата и бенигна хипертрофија на простата. BJU Int 2000; 85: 690-5.
15. Шали АВ. Аналози на лутеинизирачки хормони кои ослободуваат хормони: нивното влијание врз контролата на туморегенезата. Пептиди 1999; 20: 1247-62.
16. Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. Аналози на LHRH како антиканцерогени агенси: хипофизни и екстрапитуитарни места на дејство. Експертско мислење истражува дрога 2001; 10: 709-20.
17. Оефелеин МГ, Корнум Р. Неуспехот да се постигнат нивоа на кастрати на тестостерон за време на терапија со агонистички хормони со лутеинизирачки хормон: случај за следење на серумски тестостерон и алгоритам на одлука за третман. Ј Урол 2000; 164: 726-9.
18. Администрација за храна и лекови во САД. Пленаксис (абареликс за суспензија за инјекции) 25 ноември 2003 година. Пристапено на 14 февруари 2009 година, достапно од http://www.fda.gov/cder/infopage/plenaxis/default/htm
19. Weston PMT, Hammonds J, Vaughton Oleson TK, Jensen JK, et al. Дегареликс; нов антагонист на GnRH тестиран во повеќецентрична, рандомизирана студија за наоѓање доза кај пациенти со карцином на простата. BJU Int 2004; 94 (Додаток 2): 57.
20. Тамела Т, Иверсен П, Јохансон Ј, Персон Б, и др .; Студија група Дегареликс. Дегареликс; фаза II, повеќецентрично, рандомизирана студија за зголемување на дозата, тестирајќи нов блокатор на рецепторите за GnRH кај пациенти со карцином на простата. Eur Urol Suppl 2005; 4: 228.
21. Poppel van H, Tombal B, Rosette J, Persson B, et al. Дегареликс: Нов блокатор на рецептори за ослободување на гонадотропин хормон (GnRH) - Резултати од 1-годишна, повеќецентрична, рандомизирана студија за откривање на дози во фаза 2 во третманот на рак на простата. Еур Урол 2008; 54: 805-15.
22. Gittelman M, Pommerville PJ, Persson BE, Jensen J, et al.; Студија група Дегареликс. Едногодишна, отворена етикета, рандомизирана студија за пронаоѓање на доза во фаза II, на дегареликс за третман на рак на простата во Северна Америка. Ј Урол 2008; 180: 1986-92.
23. Американска администрација за храна и лекови. Дегареликс. 29 декември 2008 година. Достапно од: http // www.fda.gov/cder/Office/OODP/whatsnew/Degarelix.htm. Пристапено на 14 февруари 2009 година.
24. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, et al. Ефикасност и безбедност на дегареликс: 12-месечна, компаративна, рандомизирана студија со отворена етикета, паралелна група III, кај пациенти со карцином на простата. BJU Int 2008; 102: 1531-8.
25. Morote J, Orsola A, Planas J, Trilla E, et al. Редефинирање на клинички значајни нивоа на кастрација кај пациенти со карцином на простата кои примаат континуирана терапија со лишување од андрогени. Ј Урол 2007; 178: 1290-5. Epub 2007 14 август.
26. Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schröder F, et al. Третман со Дегареликс наспроти леупролид кај пациенти со напреднат карцином на простата: неуспеси на ПСА за време на рандомизирано испитување во фаза III (CS21) на EAU 2009.
27. Heidenreich A. Клиничка ефикасност и безбедност на трипторелин памоат (Паморелин ®) во третманот на напреднат карцином на простата кај 1.432 пациенти. Сесија на постери ДГУ 2008 година.
28. МекЛеод Д, Зинер Н, Томера К, Глисон Д, и др .; Абареликс студиска група. Фаза 3, повеќецентрична, отворена, рандомизирана студија за абареликс наспроти леупролид ацетат кај мажи со рак на простата. Урологија 2001; 58: 756-61.
29. Соловеј MS, Chodak G, Vogelzang NJ, Block NL, et al. Золадекс наспроти орхиектомија при третман на напреднат карцином на простата: рандомизирано испитување. Урологија 1991; 37: 46-51.
30. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, Griffiths K. Споредба на аналогниот LHRH (Zoladex) со орхиектомија кај пациенти со метастатски карцином на простата. Бр Ј Урол 1991; 67: 502-8.
31. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL, et al.; Група за истражување на простата на Золадекс. Госерелин наспроти орхиектомија во третманот на напреднат карцином на простата: конечни резултати од рандомизирано испитување. Урологија 1995; 46: 220-6.
32. Sarosdy MF, Schellhammer PF, Soloway MS, Vogelzang NJ, et al. Ендокрини ефекти, ефикасност и подносливост на 10,8-мг депото формулација на ацетат на госерелин, администрирана на секои 13 недели кај пациенти со напреднат карцином на простата. BJU Int 1999; 83: 801-6.
33. Променете ги HW, Zerbib M, Pagano F, Coptcoat MJ. Рандомизирана компаративна студија со отворена ознака за ефикасноста, безбедноста и подносливоста на лепорелинот ацетат 1М и 3М депо кај пациенти со напреднат карцином на простата Еур Урол 1996; 30 (Додаток 1): 7-14.
34. Jocham D. Leuprorelin тримесечно депо во третманот на напреднат и метастатски карцином на простата: резултати од долготрајно следење. Urol Int 1998; 60 (Додаток 2): 18-24.