Дифузен лимфом на голем не-Хочкинов Б-клеточен

лимфом е дел од група ткивни карциноми кои го формираат одбранбениот систем на организмот, имено имунолошкиот систем или поинаку познат како ретикулоендотелијален систем. Повеќето лимфоми започнуваат на ниво лимфни јазли но исто така може да се појави на екстранодални локации како што се крајниците на палатинот, црниот дроб, желудникот, кожата, бубрезите или белите дробови.

б-клеточен

Лимфомот е вид на рак почест со возраста, а распределбата по пол се распределува на следниов начин: мажи: жени - 2: 1. (4)

Голем лимфом на Б-клетки не-Хочкин е најчестиот подтип на Агресивен не-Хочкинов лимфом (1), со еволуција на редоследот на месеци и со фатална симптоматологија, без институција за третман. (3)

Дифузен лимфом на голем не-Хочкинов Б-клеточен претставува помеѓу 30-58% од не-Хочкиновите лимфоми, со инциденца од 3,8/100 000/година во Европа. Појавата на оваа болест е фаворизирана со возраста. Афирмативна наследна историја на оваа состојба, автоимуни заболувања, инфекција со ХИВ или хепатит Ц, како и висок индекс на телесна маса кај млади возрасни лица и одредени изложености на работа се класифицирани како фактори на висок ризик за појава на не-Хочкинов лимфом.

Во последниве години, стапката на преживување кај пациентите со дијагностициран не-Хочкинов лимфом значително се зголеми низ цела Европа. (2)

Стандардниот третман за дифузен не-Хочкинов лимфом на големи клетки Б е како што следува имуно-хемотерапија: Ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон или режимот R-CHOP, како што е исто така познато, успева да доведе до стапка на лекување од 60% од случаите. Пациентите кои се отпорни на овој третман или имаат релапси имаат лоша прогноза: стапката на преживување од 3 години е 20%. Потребен е дифузен лимфом на не-Хочкински крупен Б-клетка индивидуализиран третман, да се подобри преживувањето и прогнозата на овие пациенти. (1)

ПРИЧИНА

Со неидентификувана причина до денес, одговорните за појавата на не-Хочкиновиот голем Б-клеточен лимфом ќе бидат обвинети Б-клетка со центар на микроб и активирана Б-клетка, идентификувани по постигнувањето на генетскиот профил. Сепак, 15% од случаите остануваат некласифицирани, бидејќи се смета дека потекнуваат од други клетки од различни фази на диференцијација на лимфоидните клеточни линии. (3)

Се покажало дека одредени вируси предизвикуваат лимфом во студии врз животни, но не е докажано дека играат значајна улога кај луѓето.

Познато е дека луѓето инфицирани со ХИВ или страдаат од синдром на хумана имунодефициенција (СИДА), пациенти со трансплантација или оние кои подлежат на имуносупресивна терапија се склони кон развој на лимфом во текот на целиот свој живот. (4)

Оваа молекуларна идентификација има улога во предвидување на прогнозата, така што луѓе со активирани Б-клетки имаат пониска прогноза, со неповолен одговор на режимот на третман со R-CHOP (стапка на 3-годишно преживување: 45% наспроти 75%, за оние без активирана Б-клетка).

Сепак, овие молекуларни подвидови се клучот за третман кај овој тип на Не-Хочкинов лимфом, поради различни онкогени сигнални патишта и може да доведе до прилагодување на поволен терапевтски одговор. (3)

Б-клетка со герминативен центар потекнува од лимфоидни клетки кои потекнуваат од герминативниот центар и изразуваат гени нормално идентификувани во герминативниот центар на Б-клетките, како што се: CD10, LMO2 и генот на транскрипцискиот репресор, BCL6. Помеѓу 30-40% од овие клетки имаат t-транслокација (14; 18), 30% имаат c-rel засилување, 20% имаат мутации во хистоните на EZH2 метилтрансферазите и 10% имаат PTEN бришење; сите овие промени не постојат во активираната Б-клетка.

Активирана е Б-клетка доаѓа од Б-клетки во плазмабластична фаза, близу до излезот на герминативниот центар и често изразува гени во плазмата на зрелите клетки. Карактеристиката на оваа клетка е претставена со активирање на сигналната патека NF-κB, која има улога во пролиферација, инхибиција на апоптозата и го поддржува опстанокот на клетките. Овие улоги се должат на активирање на CBM комплексот кој вклучува: CARD11, BCL10 и MALT1, кои кај нормалните лимфоцити се минливо активни по антигенска стимулација. Во активирана Б-клетка, овој CBM комплекс може да се активира поради различни аберации: 10% мутации на CARD11 и во останатите случаи активирање на хроничен рецептор на Б-клетки.

Со цел да се изрази прогнозата, важно е да се открие клетката на потекло, затоа е задолжителна определување на молекуларниот подтип. За жал, идентификацијата на профилот на генска експресија не е рутински достапна поради недостаток на комерцијализација на стандарден тест сет. Најкористена е Алгоритам Ханс, кој ги вклучува следниве гени: CD10, BCL6 и MUM1. Исто така е достапен Алгоритам на Тали, се состои од: FOXP1, GCET1, CD10, MUM1 и LMO2 докажано дека се најенергични, но овие алгоритми остануваат несовршена алтернатива на профилот на изразување на гени.

MYC онкогени, Иако се карактеристични за Буркит-овиот лимфом, тие можат да се најдат кај приближно 10% од пациентите со голем Б-клеточен не-Хочкинов лимфом.

Двојната транслокација на MYC и BCL2 се јавува во 5% од случаите и е таканаречена третман-огноотпорна група со стапка на преживување од околу 8 месеци. Изразувањето на двата онкогени е почеста кај пациенти со потекло на клетката во активирана клетка Б и може да придонесе за пократок преживување на овие пациенти.

Следејќи ги овие податоци, се препорачува да се анализира при дијагностицирање присуството или отсуството на онкогените MYC и BCL2, и за транслокација и за нивно прекумерно изразување. (3)

знаци и симптоми

Клиничката слика може да биде иницирана од следниве симптоми:

  • замор,
  • губење на апетит,
  • губење на тежината и
  • безболна и цврста лимфаденопатија. (4)

Покрај тоа, следново може да биде дел од обвинувањата: хепатоспленомегалија тоа е најчесто, проследено со екстранодуларни локализации: хепатални, цревни, мускулни, скелетни, белодробни, централни нервни системи, синуси или кожни, како и треска со негативни крвни култури. Треска, губење на тежината и потење ги сочинува симптомите Б.

Итни случаи кај не-Хочкинов лимфом може да биде претставена со: медијастинална опструкција, опструктивна нефропатија, хиперкалцемија и метаболички дисбаланс. Асцитите и плевритот се карактеристични за последните фази. Пациентот исто така може да страда од слабост на 'рбетниот мозок, тромбоцитопенија или автоимуна хемолиза. (5)

Дијагноза на дифузен не-Хочкинов лимфом со големи Б-клетки

Дијагнозата на оваа патологија треба да се постави во a хематопатолошки центар со молекуларна анализа и откривање на фенотипскиот и генетскиот аспект на аномалиите.

Златен стандард во дијагнозата е хируршка биопсија. Ова овозможува анализа на архитектурата на јазли и фенотипска и молекуларна анализа. Идеалната колекција се состои од нефиксен примерок за да се овозможи проток-цитометриска анализа и да се обезбеди одржлива ДНК и РНК за правилна анализа.
Игла или ендоскопска пункција треба да биде резервирана за пациенти кои не се во можност да се подложат на ексцизивна биопсија. За дијагноза не треба да се користи пункција со фина игла.

Потврда за дијагнозата треба да се направи со имунохистохемија, проток-цитометрија или обете. Типична имунохистохемиска слика ќе открие: CD5, CD10, CD20, CD23, CD79a, BCL2, BCL6, MYC, Ki67, IRF4, CyclinaD1 и EBER-1 може да се користат за идентификување на не-Хочкинов лимфом со големи дифузни клетки од типот Б, позитивен на Ебштајн-Бар.

Во случај на несигурна дијагноза, демонстрацијата на моноклоналноста на Б-клетките мора да се изврши со PCR.

Фенотипот за потекло на клетките обезбеден од профилот на генска експресија е главен прогностички фактор. Туморите со герминативен центар фенотип имаат подобра прогноза отколку оние со фенотип Б-клетки.

Позитивност на MYC и BCL2 гените истовремено, доведува до резервирана прогноза, но треба да се утврди секогаш кога е можно, особено кај пациенти чиј третман е куративен, користејќи хибридизација на флуоресценција in situ. (2)

СТЕГНУВАЕ се изведува следново: објективен преглед, статус на изведба и анализа на симптоми Б.

Класификација на Ан-Харбор:

  • I. Влијаат на еден лимфен јазол или влијаат на единствена екстралимфатична локација
  • II. Оштетување на два или повеќе лимфни јазли на истата страна на дијафрагмата или единствена екстралимфатична локација на истата страна на дијафрагмата
  • III. Оштетување на лимфните јазли од двете страни на дијафрагмата
  • IV. Дифузно оштетување на најмалку еден екстралимфатичен орган со или без вклучување на лимфните јазли

Индекс на меѓународна прогноза (IPI):
Фактори на ризик:

  • возраст> 40 години
  • LDH> нормално
  • Фаза III-IV
  • Индекс на изведба 2-4
  • Екстраолимфатични локации> 1

Категории на ризик → Проценета стапка на 3-годишно преживување (26-29)
Ниско 0-1 → 91 (89-94)
Низок среден 2 → 81 (73-86)
Висок просек 3 → 65 (58-73)
Висина 4-5 → 59 (49-69)

Индекс на меѓународна прогноза за возраста (aaIPI):
Фактори на ризик:

  • LDH> нормално
  • Фаза III-IV
  • Индекс на изведба 2-4

Категории на ризик → Проценета стапка на 3-годишно преживување (26-29)
Ниско 0-1 → 98 (96-100)
Ниско средно 1 → 92 (87-95)
Висок просек 2 → 75 (66-82)
Висина 3 → 75 (66-82)

Потребни се хемолеукограм, биохемија вклучувајќи ЛДХ, урична киселина и скрининг тестови за хепатитис Б, хепатитис Ц и ХИВ. Се препорачува електроинфореза на протеини.

Според најновите упатства, FDG-PET или CT се сметаат за избор за инсценирање. ПЕТ-КТ е поточен од КТ со контраст, но во пракса почесто се користи КТ со контраст.

FDG медуларната пункција е почувствителна од пункција на медуларна биопсија.

За лезии во централниот нервен систем, методот за сликање по избор е магнетна резонанца.

Дијагностичка лумбална пункција треба да се изврши кај пациенти со висок ризик. Проточна цитометрија ги истакнува клетките во цереброспиналната течност.

Пред третманот треба да се изврши анализа на срцевата функција, а не треба да се исклучи ризикот од неплодност и методите за одржување на плодноста. (2)

Третман

Изборот на режимот на лекување треба да се изврши според: возраста, меѓународниот прогностички индекс (IPI) и можноста за решавање на високи дози.

Во случај на големи туморски формации, индицирана е употреба на претходна фаза базирана на орален преднизон за да се избегне синдром на лиза на тумор. Треба да се избегнува намалување на дозата како резултат на хематолошка токсичност.

Ако се занимаваме со фебрилна неутропенија како неповолен ефект на хемотерапевтика, се препорачува профилактички, администрација на хематопоетски фактор на раст, ако третманот има куративна намера, како и пациенти над 60 години. (2)

Шеми за третман на линија I

  • R-CHOP: Ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон
  • Дозно густ R-CHOP14
  • Дозирно прилагодено EPOCH: Етопозид, Винкристин, Доксорубицин, Циклофосфамид, Преднизон + Ритуксимаб

Шеми за третман на втора линија

  • DHAP: Дексаметазон, Циспалтин, Цитарабин +/- Ритуксимаб
  • ESHAP: Етопозид, Метилпреднизолон, Цитарабин, Цисплатин +/- Ритуксимаб
  • БДП: Гемцитабин, Дексаметазон, Цисплатин/Карбоплатин +/- Ритуксимаб
  • GemoX: Гемцитабин, Оксалиплатин +/- Ритуксимаб
  • Мраз, Ифосфамид, Карбоплатин, Етопозид +/- Ритуксимаб
  • ЈАС: Месна, Ифосфамид, Митоксантрон, Етопозид +/- Ритуксимаб (6)

Препораки за дифузен голем Б-клеточен не-Хочкинов лимфом

Ревалоризација

Златен стандард: FDG/PET-CT

Категории на метаболички одговор:
I. Комплетен метаболички одговор:
Резидуална активност = 0
Довил резултат = 1-3
КТ = со/без преостанати маси
FDG = нема повреда на 'рбетниот мозок
II. Резидуална болест
Довил резултат = 4-5

Резидуална активност - делумен метаболен одговор (намалено внесување)

  • Без метаболички одговор (нема промени од последната проценка)
  • Прогресивна болест (зголемено внесување)

Неодамна откриената сливна област е класифицирана како Довил 5 и укажува на статус на прогресивна болест. Се препорачува нејзина биопсија или повторна проценка на КТ.

Среднорочна евалуација

КТ или ПЕТ-КТ по ​​3-4 циклуси на хемотерапија и промената на терапијата во овој момент не се препорачува со новите упатства.
Извршувањето на ПЕТ-КТ по ​​1-2 циклуси има улога во проценката на прогнозата, но засега е резервирано за клинички испитувања.

Следење

Историја и објективен преглед - на 3 месеци за 12 месеци, на 6 месеци за 2 години, потоа на 1 година, со зголемено внимание на развојот на секундарни тумори или појава на несакани ефекти пост-хемотерапија.
Крвната слика треба да се процени на 3, 6, 12 и 24 месеци, по што доколку е потребно.
Прегледи за сликање на 6, 12 и 24 месеци по завршувањето на третманот со КТ.
Не се препорачува следење на ПЕТ-КТ.

Дифузен или повторлив дифузен не-Хочкинов лимфом на големи Б-клетки

Над 30% од случаите ќе се повторат. Покрај првичните прогностички фактори, од најголемо значење е претходниот третман и временскиот период од првичниот третман.
Дијагнозата треба да се постави со биопсија пред да започне втора линија на терапија. Во овој случај, биопсијата на јадро игла е прифатена како истрага од прва линија.

Персонализирана терапија во дифузен не-Хочкинов лимфом со големи Б-клетки

Напредокот во проучувањето на молекуларната и патогенетската хетерогеност доведе до појава на нови молекули со ефект врз различните подвидови на не-Хочкинов лимфом или делува на одредени молекули.
бортезомиб (протеозомски инхибитор) или леналидомид (имуномодулатор со плејотропна активност) или се покажа дека има ефект врз конститутивниот пат за активирање NF-kB, карактеристичен за активираната Б-клетка.
Бортезомиб + ДА-ЕПОХ (прилагодена доза на етопозид, винкристин, доксорубицин, циклофосфамид и преднизон) со ефект врз огноотпорен или рекурентен активиран лимфом на Б-клетки.
леналидомид монотерапија за подтип на герминативните не-Б клетки.
Ибрутиниб (инхибитор на тирозин киназа) има селективна активност за активирана Б-клетка.
Ибрутиниб + Р-ЧОП се чини дека имаат ветувачки резултати за не-герминативни клетки тумори Б. (2)