Езетимиб ја инхибира апсорпцијата на холестеролот ПЗ - Pharmazeutische Zeitung

ФАРМАЦИЈА

од Тило Берче и Мартин Шулц, Берлин *)

*) во соработка со Хартмут Морк, Маргит Шмит и Петра Загерман-Манкке

Новиот инхибитор на апсорпција на холестерол езетимиб е на пазарот во Германија (Езетрол) од ноември 2002 година. Лекот ја инхибира апсорпцијата на холестеролот во храната во храната и во студиите бил во можност значително да го намали нивото на холестерол. Механизмот на дејствување сè уште не е јасен.

Статините во моментов претставуваат најважната група на лекови во терапијата за намалување на липидите.Клучен ензим во биосинтезата на холестерол е блокиран со напад на HMG-CoA редуктаза. Затоа, статините се синоним за инхибитори на ензими за синтеза на холестерол, или скратено, инхибитори на CSE. Бидејќи биосинтезата на холестерол е ограничена, од циркулирачката крв се извлекува повеќе холестерол за да се исполнат физиолошките потреби. Нивото на крв во патофизиолошки сомнителните честички на холестерол се намалува со тоа.

Поради другите механизми на дејствување, на пример, влијаат на нивото на фибриноген, статините имаат ефект независен од нивото на холестерол и се користи во превенција на кардиоваскуларни заболувања. Бидејќи овие дополнителни својства се чини дека се различно изразени за одделни статини, резултатите од клиничките студии може да се пренесат само на други активни состојки во оваа група во ограничен обем (1).

Резултатите прикажани во големи клинички студии, особено за симвастатин (на пример, Зокор®) и правастатин (на пр. Правасин), јасно ги демонстрираат придобивките од статините како лекови за намалување на холестеролот. Овие позитивни резултати предизвикуваат интерес за употреба на лекови со нови механизми на дејствување за да се постигнат понатамошни корисни ефекти - можеби во комбинација со статини. Сепак, новите супстанции секако мора да се мерат во однос на многу добро документираната клиничка ефикасност на статините.

Хемиска класификација

Езетимиб е именуван по IUPAC: (3R, 4S) -1- (4-флуорофенил) -3 - [(3S) -3- (4-флуорофенил) -3-хидроксипропил] -4- (4-хидроксифенил) -азетидин- 2-вклучено. Молекуларната формула е C24H21F2NO3, молекуларната тежина е 409,44 (2). Структурно, тој не може да се спореди со претходните агенси за намалување на липидите.

Индикации и употреба

Езетимибе е одобрен за третман на

примарна (хетерозиготна фамилијарна и нефамилијарна) хиперхолестеролемија, самостојно или во комбинација со статин, придружна диета;
хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија во комбинација со статин; пациентите можат да примаат други истовремени терапии (како ЛДЛ афареза);
хомозиготна ситостеролемија (фитостеролемија).

Пациентот треба постојано да се придржува кон диета за намалување на липидите дури и за време на терапијата со езетимиб (4).

Еднаш дневна доза од 10 mg се препорачува и за монотерапија и за комбинирана терапија. Може да се зема независно од внесот на храна. Дозата не треба да се прилагодува кај постари пациенти, деца и адолесценти на возраст од десет години и повеќе. Нема достапни клинички податоци за деца под десет години. Не е потребно прилагодување на дозата кај пациенти со лесна хепатална инсуфициенција (Child-Pugh резултат 5-6) или кај пациенти со оштетена бубрежна функција. Третман со езетимиб не се препорачува за тешка хепатална инсуфициенција над резултат од Child-Pugh 7 (3).

Профил на лекови Езетимибе е активна компонента на лекот Езетрол® од MSD Essex Pharma, Lindenplatz 1, 85540 Haar. Една таблета содржи 10 mg езетимиб. Се користат следниве помошни средства: крос-кармелоза натриум, лактоза монохидрат, магнезиум стеарат, микрокристална целулоза, повидон и натриум Додецил сулфат (3).

Ефекти и механизам на дејствување

Езетимибе има нов, претходно непознат механизам на дејствување. Се прицврстува на границата на четката на тенкото црево, го инхибира транспортерот за холестерол во мембраната на мукозните клетки, а со тоа и неговата апсорпција. Ако се намали транспортот на холестерол од цревата до црниот дроб, таму се складира помалку и се зголемува клиренсот на холестерол од крвта. За разлика од анјонските разменувачи како холестирамин, езетимиб не ја зголемува екскрецијата преку жолчката. Биосинтезата во црниот дроб не е инхибирана.

Комбинацијата на езетимиб, која го намалува снабдувањето со холестерол за црниот дроб, со статин, кој ја инхибира синтезата во црниот дроб, постигнува синергистичко намалување на холестеролот.

Езетимиб се апсорбира и метаболизира во глукуронид, кој исто така (прикажан на експерименти врз животни) ја инхибира апсорпцијата на холестерол. Постои ентерохепатична циркулација. Сè уште не е разјаснето дали акумулацијата на границата на четката на тенкото црево се јавува локално од цревниот лумен или системски по ресорпција и дистрибуција преку крвотокот. Студиите за различни потенцијални цели на езетимиб и неговиот глукуронид досега биле негативни (3, 4).

Несакани ефекти

Несаканите ефекти забележани во клиничките студии во траење од 8 до 14 недели кај вкупно 3366 пациенти во доза од само 10 mg езетимиб или во комбинација со статин биле генерално лесни и минливи. Инциденцата беше споредлива со онаа на плацебо групата.

Главоболка, болки во стомакот и дијареја беа чести (1-10 проценти од пациентите) забележани со монотерапија. Во комбинирана терапија на езетимиб со статин, главоболка, замор, абдоминална болка, дијареја, гасови, гадење, мијалгија и зголемување на аланин аминотрансфераза (ALT, синоним глутамат пируват трансаминаза, GPT) и аспартат аминотрансфераза (AST, синоним глумат глутамат) Трансаминаза, ДОБИЕ). Клинички значајни зголемувања на креатинин киназа (над 10 пати поголема од горната граница на нормалното) не беа почести со монотерапија или со комбинација со статин отколку со плацебо (3).

Ситостеролемија (фитостеролемија) Фитостеролемијата е многу ретка, наследна болест на складирање на стероли, која се карактеризира, меѓу другото, со нодуларни ксантоми и висока предиспозиција за предвремена коронарна артериосклероза. Ксантомите на кожата и тетивите се надворешни знаци на семејна хиперхолестеролемија, но не се јавуваат кај сите пациенти.

Покрај покачените или нормалните нивоа на холестерол во серумот, пациентите со ситостеролемија имаат значително покачено ниво на фитостероли ситостерол и кампестерол. Овие стероли се акумулираат во сите ткива освен мозокот. Зголеменото цревно внесување на растителни стероли, нарушената екскреција на жолчката и намалената синтеза на холестерол се сметаат за причини. Засега не е позната основната причина за ова метаболичко нарушување.

Покрај ограничувањата во исхраната на внесот на холестерол и растителни стероли, се прават обиди да се прекине циклусот на ентерохепатична жолчна киселина со администрација на смоли кои врзуваат жолчни киселини, како што е холестирамин. Можни се и оперативни интервенции. Администрацијата на ситостанол, не-апсорбирачки заситен растителен стерол, исто така, се чини дека е успешна (8).

Контраиндикации

Терапија со езетимиб и статин е контраиндицирана за време на бременост и доење. Нема доволно податоци за администрација на езетимиб самостојно, така што не може да се препорача.

Трансаминазите треба да се проверат на почетокот на третманот и во понатамошниот тек, особено во комбинирана терапија. Умерена или тешка хепатална инсуфициенција (резултат од Child-Pugh над 7) е контраиндикација. Количината на лактоза содржана во готовиот производ е веројатно премала за да предизвика специфични знаци на нетолеранција на лактоза (3).

Интеракции

Езетимиб не предизвикува изоензими на цитохром П-450. Истовремената употреба на антациди ја намали стапката на апсорпција, но не влијае на биорасположивоста на средството за намалување на липидите. Оваа интеракција не е клинички важна.

Колестирамин го намали AUC на езетимиб за 55 проценти. Истовремената администрација на фенофибрат или гемфиброзил ја зголеми неговата концентрација 1,5-1,7 пати. Сепак, ова не беше клинички релевантно.

Ефикасноста и подносливоста на езетимиб во комбинација со фибрати не се испитани. Бидејќи претклиничките студии покажаа ризик од холелитијаза (жолчни камења), оваа комбинација не се препорачува. Немаше клинички релевантни интеракции со истовремено администрирани статини како што се аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин или флувастатин (3).

Фармакокинетика

По орална администрација, езетимиб брзо се апсорбира и глукуронидира во групата 4-хидроксифенил. Активната состојка и метаболитот ја инхибираат апсорпцијата на холестерол.

Средната врвна концентрација во плазмата (Cmax) се постигнува по 1-2 часа за глукуронидот и по 4 до 12 часа за езетимиб. Апсолутната биорасположивост не може да се утврди бидејќи супстанцијата е практично нерастворлива во водени раствори погодни за инјектирање.

Симултан внес на храна (оброци со многу маснотии или оброци без маснотии) не влијае на биорасположивоста на пероралот. Пациентот може да земе таблети без оглед на храната.

Врзувањето со плазма протеините кај луѓето е 99,7 проценти за езетимиб и 88 до 92 проценти за глукуронид. Езетимиб се метаболизира првенствено во тенкото црево и црниот дроб преку конјугација на глукуронид (реакција во фаза II), а потоа се излачува во жолчката. Активната состојка е само малку оксидативно претворена (реакција во фаза I). Пропорцијата на езетимиб во плазмата е 10-20 проценти, онаа на глукуронид 80 до 90 проценти од вкупната концентрација.

Кривите на плазма-концентрација на време на глукуронидизирана и неглукуронидизирана форма дадоа повеќе врвови во кинетичките студии, што укажува на ентерохепатичен циклус. Ова ја забавува елиминацијата од плазмата.

Полуживотот на езетимиб и неговиот глукуронид е околу 22 часа. Анализите за радио означување покажаа дека 78 проценти од администрираната доза се излачува во изметот и 11 проценти во урината.

Апсорпцијата и метаболизмот кај децата се слични на оние кај возрасните. Концентрациите на вкупниот тезетимиб во плазмата (езетимиб и неговиот глукуронид) се приближно двојно повисоки кај постари пациенти (65 години и повеќе) отколку кај помлади пациенти (од 18 до 45 години). Сепак, намалувањето на нивото на ЛДЛ холестерол и профилот на ризик се споредливи во двете возрасни групи, така што прилагодувањето на дозата не е потребно за постарите лица.

Кај пациенти со благо оштетување на црниот дроб (резултат од Child-Pugh 5 или 6), AUC за вкупниот тезетимиб беше приближно 1,7 пати поголем од оној на здравите субјекти. Во тешка бубрежна инсуфициенција (просечен клиренс на креатинин помалку од 30 ml/min), просечната AUC за вкупниот зетимиб се зголеми приближно 1,5 пати по единечна доза од 10 mg активна супстанција. Вкупните концентрации на зетимиб во плазмата се малку повисоки кај жените отколку кај мажите. Сепак, бидејќи овие разлики не се клинички релевантни, не е потребно прилагодување на дозата зависно од полот (3 - 5).

Клиничко испитување

Во рандомизирана, двојно слепа, плацебо контролирана студија кај 892 пациенти, езетимиб се користел при примарна хиперхолестеролемија (6). По извршената фаза на диета, пациентите со вредности на ЛДЛ помеѓу 130 и 250 мг/дл и вредности на триглицерид под 350 мг/дл примаа или 10 мг езетимиб или плацебо орално секое утро дванаесет недели. Примарниот параметар на целта беше намалување на нивото на ЛДЛ холестерол.

Езетимибе беше во можност значително да ја намали ЛДЛ значително во просек за 16,9 проценти во споредба со зголемувањето на плацебо групата од 0,4 проценти (резиме на вредноста p Како прв инхибитор на апсорпција на холестерол, езетимиб е иновативен лек со нов механизам на дејство, но деталите за кои сè уште не се разјаснети.

И како монотерапија и во комбинација со статини, го намалува ЛДЛ и вкупниот холестерол и ја зголемува ХДЛ. Ова е покажано во клинички студии. Не е познато дали ова исто така може да го намали кардиоваскуларниот морбидитет и ризикот од смртност, како што е докажано за некои статини. Во претходните студии, намалувањето на ЛДЛ и, пред сè, зголемувањето на ХДЛ го намали кардиоваскуларниот ризик. Тековната објавена студија за ХПС (9), сепак, го покренува прашањето дали нивото на холестерол како параметар на ризик треба повторно да се процени.

Езетимибе добро се толерираше во клиничките студии. Инциденцата на несакани ефекти беше на ниво на плацебо. Сепак, долгорочни студии не се достапни. Затоа, придобивката сè уште не може да биде конечно проценета. Бидејќи е докажана високата терапевтска корист на некои статини, особено симвастатин и правастатин, за спречување на кардиоваскуларни болести, можната вредност на езетимиб во иднина ќе лежи во комбинација со статини, отколку во монотерапија.

Езетимибе може да понуди посебна опција во третманот на ретки нарушувања на метаболизмот на липидите.

N. N., инхибитори на CSE во профилакса на миокарден инфаркт. Arzneitelegramm 7 (1998) 66-67.
Список на фармацевтски супстанции. АБДАТА, Ешборн 2002 година.
Специјалистички информации Ezetrol®. МСД Есекс Фарма, заклучно со 10/2002 година.
Лична комуникација од МСД од 18 декември 2002 година.
Patrick, J. E., et al., Диспозиција на селективниот инхибитор на апсорпција на холестерол езетимиб кај здрави машки субјекти. Метабол на лекови. Фрли 30 (2002) 430-437.
Dujovne, C. A., et al, Ефикасност и безбедност на потентен нов селективен инхибитор на апсорпција на холестерол езетимиб кај пациенти со примарна хиперхолестеролемија. Кај. J. Кардиол. 90 (2002) 1092-1097.
Gagne, C., et al., Ефикасност и безбедност на езетимиб додадена на тековната терапија со статин за третман на пациенти со примарна хиперхолестеролемија. Кај. J. Кардиол. 90 (2002) 1084-1091.
Лит-Јохан, Д., фон Бергман, К., Фитостеролемија: дијагноза, карактеризација и терапевтски пристапи. Ен Мед 29 (1997) 81-184.
Колаборативна група за студии за заштита на срцето. Студија за заштита на срцето MRC/BHF Студија за намалување на холестерол со симвастатин кај 20.536 лица со висок ризик: рандомизирана студија за плацебо Лансет 360 (2002) 7-22.

Адреса на авторот:
Центар за информации за лекови и фармацевтска пракса (ZAPP) на АБДА
Jägerstrasse 49/50
10117 Берлин