Фамилијарна хиперхолестеролемија
Фамилијарна хиперхолестеролемија е автосомно доминантна состојба што предизвикува опасно, високо ниво на холестерол и липопротеин со ниска густина-ЛДЛц. Иако умерената хиперхолестеролемија е честа состојба во индустриските развиени земји, хетерозиготите со фамилијарна хиперхолестеролемија се јавуваат во сооднос од 1 до 500 лица.
Фамилијарна хиперхолестеролемија е поврзана со зголемен ризик од предвремено заболување на коронарна артерија.
Тешката и обемна атеросклероза влијае на главните артериски кревети, вклучително и каротидна, коронарна, феморална и илијачна. Децата се изложени на ризик од предвремени коронарни настани, ненадејна смрт, миокарден инфаркт. Без терапевтска интервенција за намалување на нивото на холестерол преживувањето во текот на детството е малку веројатно за хомозиготите. Абнормалностите на вентилите се чести, особено аортна стеноза.
Акумулацијата на холестерол во неваскуларното ткиво има незначително клиничко значење. Ова е опишано со присуство на корнеален лак, ксантоми на тетиви, туберозни рано во детството.
Општ третман за семејна хиперхолестеролемија укажува на здрава исхрана, редовно вежбање и одржување на идеална тежина. Се администрира ЛДЛ рецептори и инхибитори на HMG-CoA редуктаза, во комбинација со блокатори на жолчните киселини, езетимиб и ниацин. Естрогенска терапија кај жени во менопауза е исто така ефикасен. Во тешки случаи кога не се присутни ЛДЛ рецептори, се препорачува ЛДЛ афереза, портокава анастомоза. Важно е да се откријат и лекуваат роднините на овие пациенти за да се спречи развојот на кардиоваскуларни настани. Треба да се идентификуваат и третираат кардиоваскуларни и фактори на ризик од хипертензија.
Прогнозата зависи од количината на LDLc што може да се намали. Пациентите со хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија имаат ограничен животен век без поголема медицинска интервенција.
Патогенеза
Фамилијарна хиперхолестеролемија е состојба на отсуство или дисфункција на ЛДЛ рецепторите. Генот за овие рецептори се наоѓа на кратката рака на хромозомот 19. Тој е главната детерминанта на хепаталната асимилација на LDL, која нормално обработува 70% од циркулирачката LDL. Два лигада го врзуваат ЛДЛ со рецепторот: аполипопротеин Б 100 и апоЕ. LDL рецепторот врзува друг апоЕ лиганд, па затоа е поправилно именуван приемникот Б, Е.. apoE се наоѓа на повеќето липопротеини, освен LDL, вклучувајќи VLDL и хиломикрони, IDL и HDL. LDL рецепторот го врзува apoE со зголемен афинитет, а потоа apoB 100, и неколку мутации во рецепторот можат да ја блокираат врската со LDL овозможувајќи врзување со apoE.
Болеста е предизвикана од а автозомно доминантна мутација. Откриени се 700 мутации кои имаат одредено влијание врз функцијата на рецепторот.
Функцијата на ЛДЛ рецептори варира од отсуство до 25% од нормалната активност.
Голема промена во бројот и функцијата на ЛДЛ рецепторите директно влијае на нивото на холестерол во серумот. Ако црниот дроб не асимилира ЛДЛ честички, нивото на циркулирачки ЛДЛц се зголемува. Исто така, кога ЛДЛ не се асимилира од хепатоцитите, се зголемува синтезата на холестерол. Овие појави доведуваат до производство на уште поголеми количини на холестерол и покрај високото ниво на циркулација. Вкупно ниво на холестерол и LDLc кај деца хомозиготна е над 600 mg/dl. Кај пациенти со хетерозиготна половина од ЛДЛ рецепторите се нормални, а остатокот е мутантен и нефункционален. Тие имаат нивоа на LDLc над 200-400 mg/l.
Високите нивоа на ЛДЛц ја зголемуваат асимилацијата на холестерол кај нехепатичните клетки кои се независни од ЛДЛ рецепторите. Овие патеки за чистење овозможуваат холестеролот да биде зафатен од моноцитите и макрофагите претворајќи ги во клетки од пена, формирање на плаки во ендотелот на коронарните артерии и предвремено коронарно срцево заболување. Холестеролот се акумулира и во други области, особено во кожата, предизвикувајќи го тоа xantelasme si xantoame. Корнеални лакови се чести, а кај хомозиготните, валвуларните абнормалности, аортната стеноза е секундарна за складирање на холестерол.
Симптоми и дијагноза
Хомозиготи со фамилијарна хиперхолестеролемија
Овие пациенти може да имаат симптоми на исхемична срцева болест, периферни васкуларни заболувања, цереброваскуларни заболувања или аортна стеноза. Пациентите можат да обвинат артралгија или тендинитис, невообичаени лезии на кожата. Бидејќи хиперхолестеролемијата се принудени хетерозиготи, двајцата родители мора да имаат високо ниво на LDLc.
Повеќето пациенти не преживуваат повеќе од 30 години ако не се лекуваат со посебни методи како што се трансплантација на црн дроб, ЛДЛ афереза или илеален бајпас за да се намалат нивоата на ЛДЛ. Тоа претставува кожен ксантом при раѓање или во рано детство.
Одредени видови ксантоми се евидентни во првата декада од животот:
- рамни ксантоми: на рацете, лактите или колената
- жолто-портокалова, сугерира на хомозиготна состојба
- туберозни ксантоми: на рацете, лактите и колената
- ксантоми на тетивите особено на тетивата на екстензорот на раката или Ахил.
Хетерозиготи со фамилијарна хиперхолестеролемија
Хетерозиготни деца немаат симптоми поврзани со коронарна срцева болест. Родител ќе има тешка хиперхолестеролемија и семејна историја на коронарна срцева болест. За возрасни пациенти, ако сè уште не се случил коронарен настан, симптомите на исхемична срцева болест се чести, особено ако се поврзани со срцеви фактори на ризик: пушење. Симптоми на тендинитис или артритис се присутни. До шестата деценија од животот, повеќето пациенти ќе имаат ксантоми на тетивите. Овие се почести кај екстензорната тетива на раката и Ахиловата тетива. ксантелазма може да се појави кај постари пациенти со нормално ниво на холестерол, со што не е специфично за семејна хиперхолестеролемија.
Дијагностички
Лабораториски студии:
- Премногу покачени нивоа на ЛДЛц со триглицеридемија
- конечната дијагноза се поставува по генетска анализа
- анализа на липиди
- вкупен холестерол над 600 mg/l, кај хетерозиготите е над 250 mg/l
- Липопротеинот а може да се измери, покачените нивоа носат негативна прогноза.
Третман и диета
Третманот зависи од ризикот на пациентот да развие коронарна срцева болест.
Фактори на ризик за коронарна срцева болест вклучуваат:
- хипертензија, пушење, HDL под 40 mg/l
- машки пол и возраст над 45 години
- женски пол и возраст над 55 години
- семејна историја на предвремена коронарна срцева болест (машки роднина од прв степен со ненадејна смрт или клиничка коронарна срцева болест помлада од 55 години или роднина на жена помлада од 65 години.
Третман на хомозиготи со фамилијарна хиперхолестеролемија
Препорачаниот третман за хомозиготи вклучува:
- здрава исхрана, редовно вежбање, одржување на нормална тежина
- администрација на ЛДЛ рецептори
- администрација на инхибитори на HMG-coA редуктаза
- естрогенска терапија кај жени во менопауза.
Кога ЛДЛ рецепторите се отсутни или се дисфункционални, може да се испроба ЛДЛ афереза или портокалова анастомоза.
ЛДЛ афереза за хомозиготи вклучува селективно отстранување на липопротеините кои содржат apoB со талог на хепарин, колони на декстран сулфат целулоза или колони со имуноапсорпција. Сите методи ги намалуваат нивоата на LDLc за над 50%, се избегнува липопротеин α, CLDL, триглицериди, HDL. Се изведува на секои 1-2 недели. Неколку несакани ефекти се пријавени, од кои повеќето се хипотензија. Тоа е многу скапа постапка.
Анастомоза портокава. Во споредба со трансплантација на црн дроб, оваа постапка е помалку комплицирана и не бара имуносупресија. Иако нивото на холестерол не е толку драматично споредливо со аферезата, клиничките придобивки се споредливи. Документирана е регресија на ксантоми, коронарни лезии, аортни лезии.
Други третмани за хомозиготи:
- Пробукол, лек со минимални ефекти на намалување на ЛДЛ и несакано намалување на ХДЛ, предизвикува регресија на ксантоми и коронарна атеросклероза
- Терапијата со гените е сè уште во фаза на истражување.
Третман за хетерозиготи со фамилијарна хиперхолестеролемија
Диета
Може да се очекува намалување на ЛДЛ во хетерозиготите за 15%. Вкупното намалување на мастите е помалку важно од намалувањето на внесот на заситени масти, средни и холестерол. Така, диетите со малку маснотии се богати со јаглени хидрати, го зголемуваат нивото на триглицерид и го намалуваат нивото на ХДЛ. Заменувањето на мононезаситените масти (маслинки, масло од канола, авокадо, ореви) не ја зголемува LDL и може да го зголеми HDL. Диетите треба да бидат богати со житарки, овошје и зеленчук. Тие не го зголемуваат холестеролот, богати се со растворливи влакна, антиоксиданти и флавоноиди кои се кардиопротективни.
Важно е да се откријат и лекуваат роднините на овие пациенти за да се спречи развојот на кардиоваскуларни настани. Треба да се идентификуваат и третираат кардиоваскуларни и фактори на ризик од хипертензија.
Прогнозата зависи од количината на LDLc што може да се намали. Пациентите со хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија имаат ограничен животен век без поголема медицинска интервенција.