Фенитоин - Синево
Општи информации и препораки за тестирање
Во сегашната медицинска пракса, важноста од периодично одредување на нивото на крв кај многу администрирани лекови се повеќе се препознава, или поради зголемениот потенцијал за несакани ефекти или намалената усогласеност на пациентите.
Терапевтскиот мониторинг на лекови (ТДМ) има за цел да ја задржи својата концентрација во терапевтски интервал, дефиниран како оној опсег на серум, плазма или нивоа на целосна крв во кои лекот врши клинички ефекти со минимални несакани реакции кај повеќето пациенти.
Концептот на ТДМ се однесува на мерење на концентрацијата на лекови за оптимизирање и прилагодување на третманот на индивидуално ниво (персонализирана терапија). За да се постигне оваа терапевтска цел, важно е да се знаат податоците за администрираните лекови во врска со:
- фармакокинетика: ги проучува ефектите на лекот врз телото (врска доза-ефект);
- фармакодинамика: ги проучува ефектите на организмот врз лековите (апсорпција, дистрибуција и сл.);
- фармакогенетика: го проучува генетскиот модел на метаболизам на лекови земајќи ги предвид индивидуалните варијации.
Со цел да се добијат резултати за клинички корисни концентрации на лекови, важно е примерокот да се собере во т.н. Стабилна состојба (стабилна состојба) во која стапката на лекот што влегува во организмот е еднаква на елиминираната. Кога се администрира фиксна доза на лекот во редовни интервали, тој ќе се акумулира во телото за време на фазата на апсорпција додека не се постигне стабилна состојба; Времето што е потребно за да се постигне стабилна состојба зависи од полуживот на лекот (Т1/2), односно времето кога концентрацијата на лекот во крвта е намалена за половина. За возврат Т1/2 зависи од стапката на метаболизам и екскреција. Под услови на брза и униформа дистрибуција на лекот во организмот (кинетика од прв ред), како и во отсуство на доза на вчитување, потребен е временски интервал еквивалентен на најмалку 5 T1/2 за да се добие стабилна состојба (види сл. 20.3.1) 1; 2; 4 .
Сл. 20.3.1 Добивање "стабилна состојба"
Овој процес може да се сумира како што следува:
k k = постојаната на исчезнување на Д.
D → E D = концентрација на лекот E = излачена форма на лекот
Како што покажува равенката, Т1/2 е константа и не зависи од концентрацијата на лекот. Ако е познат Т1/2, може да се пресмета распределбата на дозата и временскиот интервал што треба да се администрираат за да се постигнат терапевтски нивоа.
Сепак, некои лекови се метаболизираат со различен вид на кинетика од кинетиката од прв ред, најпрво подложени на метаболизам во црниот дроб, проследено со мулти-одделена дистрибуција во телото (лекот има одредена стапка на дистрибуција во плазмата и различна стапка на дистрибуција на ткиво ) Во овие случаи времето потребно за да се достигне стабилна состојба може да биде различно од еквивалентот на 5 T1/2 .
Освен во медицински итни случаи, во случаи кога администрираните дози се модифицирани и придружните лекови се додаваат или отстрануваат, ќе се очекува нова стабилна состојба пред да се собере примерокот за терапевтски мониторинг. Слично на тоа, почекајте иста количина на време додека не се отстрани лекот од стабилна состојба од телото кога ќе престанете да го земате. .
Откако ќе се постигне стабилна состојба, примероците од крв може да се соберат во две различни периоди:
- на највисоко ниво: 2-3 часа по орална доза, 30-60 минути по интравенска доза, 2-4 часа по интрамускулна доза или 1-1 и ½ часа по интраназална доза;
- во времето на минималното ниво (преку примероци): непосредно пред следната доза; ова време се препорачува во повеќето случаи.
Терапевтски мониторинг на лекови е особено индициран во следниве ситуации:
Класите на лекови за кои особено се препорачува ТДМ се следниве:
- срцеви гликозиди: дигоксин, дигитоксин;
- антиаритмици: амиодарон, флекаинид, прокаинамид, кинидин;
- антиастматичари: теофилин;
- антибиотици: аминогликозиди, ванкомицин;
- антивирусни лекови: лекови за ХИВ инфекција, ганцикловир;
- антиконвулзиви: фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, валпроична киселина, габапентин, примидон, ламотригин;
- психотропни лекови: литиум, трициклични антидепресиви, невролептици;
- имуносупресиви: циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус, микофенолна киселина, азатиоприн;
- цитостатици: метотрексат 1; 2 .
Во табелата подолу се наведени одредени лекови Т1/2, времето потребно за да се достигне стабилна состојба, видот на примерокот за КТ и неговата стабилност, терапевтски интервал 1; 4:
Т до стабилна состојба
Стабилност на примерокот
Метод на определување
Терапевтски интервал
18-22 часа (возрасен) 7-29 часа (дете)
4-8 дена (возрасен)
2-5 дена (бебе)
7 дена на 2-8 ° C
8 часа на собна температура
3 часа (брз метаболизатор рисперидон); 21 час (брз метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон); 20 часа (бавен метаболизатор рисперидон); 30 часа (бавен метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон);
1 ден (брз метаболизатор рисперидон); 5-6 дена (брз метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон); 5 дена (бавен метаболизатор рисперидон); не се применува (бавен метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон).
Терапевтскиот интервал варира во зависност од видот на трансплантацијата и временскиот период по трансплантацијата
За дерматолошки и ревматолошки заболувања:
8-18 часа (возрасна) променлива кај деца
- вредности> 5-10 μmol/L на 24 часа по администрацијата;
- вредности> 0,5-1 µmol/L 48 часа по администрацијата;
ECLIA = имунохемиски метод со детекција на хемилуминисценција
HPLC = течна хроматографија под висок притисок
LC-MS/MS = течна хроматографија заедно со масена спектрометрија
FPIA = имуноанализа на флуоресцентна поларизација (имунохемиски метод со откривање на поларизирана флуоресценција)
CEDIA = клониран ензимски донор имуноанализа (имуноензимски метод со употреба на рекомбинантна ДНК технологија)
ISE = јонски селективни електроди (потенциометриски метод)
антиконвулзиви
Тие се корисни лекови во третманот на епилепсија, особено за гранд-мал, ситни-мал, психомоторни напади, како и во некои состојби како што е тик-дулуреу (невралгија на тригеминална). Иако механизмот на дејство на овие лекови не е расветлен, се чини дека сите, можеби освен фенобарбитал, го блокираат напливот на натриум во невроните чија мембрана е погодена. Покрај тоа, некои лекови и особено фенитоин, исто така, го блокираат секундарниот прилив на калциум во овие клетки. Фенобарбитал и евентуално фенитоин ја стабилизираат мембраната на погодените неврони.
Многу антиконвулзиви имаат ефект врз напади на големи злоупотреби, но се неефикасни при напади на мали малигни. Само етосуксимид и валпроична киселина имаат терапевтски ефект под овие услови.
Како заклучок, иако механизмот на дејство на антиконвулзивите се чини дека е сличен, тие се разликуваат во специфичноста 2 .
Тоа е лек по избор за третман и профилакса на тонично-клонични и психомоторни напади. Ако не е ефикасен сам, може да се комбинира со фенобарбитал.
Терапијата со фенитоин се започнува со дози од 100-300 мг/ден кај возрасни и 4 мг/кг телесна тежина/ден кај деца. Бидејќи неговата апсорпција е променлива и лекот изразува кинетика од 0 (нелинеарно) редослед, дозите треба да се прилагодат во рок од 5 дена со употреба на серумска концентрација за водење на терапијата. Оралната биорасположивост варира помеѓу 80% и 95% во зависност од исхраната.
Фенитоин, исто така, има фармакокинетика од 0 нарачки, т.е. стапката на клиренс зависи од концентрацијата на лекот. Така, фенитоинот нема класичен полуживот како и другите лекови, бидејќи варира во зависност од концентрацијата на крв. Со концентрација од 15 mg/L, приближно половина од вкупната количина на фенитоин во организмот ќе се елиминира во рок од 20 часа. Со намалување на нивото на крвта, стапката на екскреција на лекот се зголемува.
Фенитоинот има волумен на дистрибуција од 0,65 L/kg и е 90% врзан за плазматските протеини, особено албуминот.
Одредени несакани ефекти на лекот се јавуваат во терапевтски опсег: гингивална хиперплазија, хипергликемија, осип.
Фармакокинетиката на фенитоин е значително под влијание на голем број лекови. Како што споменавме, фенитоин често се администрира во комбинација со фенобарбитал. Индукција на ензимскиот систем на цитохром P450 од фенобарбитал ќе ја зголеми стапката на метаболизам на фенитоин. Во стабилна состојба, индукцијата на ензимите ќе ја зголеми стапката на клиренс, така што, за да се одржи терапевтското ниво, потребно е да се зголеми дозата на фенитоин за 30%.
Уремијата има ефект врз врзувањето на фенитоин со плазматските протеини. Во уремичката фаза, се собираат нуспроизводи од метаболизмот кои го врзуваат албуминот и го дислоцираат фенитоинот, што доведува до зголемување на слободната фракција.
Филвинската асоцирана валпроична киселина се натпреварува со неа за истото место за врзување на албуминот. Така, валпроичната киселина го дислоцира фенитоинот од албумин и доведува до зголемување на слободниот дел. Вкупниот ефект на истовремена администрација на валпроична киселина е дека вкупното ниво на фенитоин се намалува како резултат на зголемениот клиренс, но се зголемува слободната фракција; поради оваа причина, концентрацијата на слободен фенитоин, што претставува активна форма, останува практично иста, не е потребно да се прилагодуваат дозите за да се задржи истиот фармаколошки ефект.
При бубрежна инсуфициенција, слободниот дел од фенитоин не може лесно да се елиминира, што доведува до зголемување и на слободната фракција и на вкупното ниво (слободната фракција се зголемува, сепак, побрзо од вкупната концентрација); дозите треба да се намалат за да се избегне токсичност.
Ризикот од токсичност е висок поради посебниот начин на метаболизирање на фенитоин. Малите зголемувања на дозите доведуваат до многу големи зголемувања на концентрацијата во крвта, така што има рани знаци на токсичност: нистагмус, атаксија, диартрија. Тешка токсичност се јавува на нивоа> 30 mg/L и се карактеризира со тремор, хиперрефлексија и летаргија. Сепак, за разлика од фенобарбиталот, последиците од токсичноста не се сериозни, бидејќи фенитоинот не врши депресивни ефекти врз ЦНС. .