Генетски мутации, тромбофилија и ендометриоза - Дел I - I и ендометриоза

Ендометриозата е патологија која сè уште е под студија, од различни перспективи, а генетскиот пристап е една од нив. Подолу е голема количина на материјал од кој можете да откриете колку е важен генетскиот фактор во управувањето со оваа состојба. Му благодариме на д-р Јосефина Сперс што kindубезно го даде ова интервју!

Здружение јас и ендометриоза: Која е улогата на генетските мутации во оптималното функционирање на човечкото тело?

Д-р Јосефина Сперс: Генетската мутација се дефинира како промена во низата на нуклеотиди, со различни биолошки ефекти. Огромното мнозинство на мутации нема биолошки ефекти, само мал процент доведува до појава на генетски болести, имајќи различни механизми (на пр., Промена на активниот локус на ензимот кодиран од тој ген - на пр. Ензим MTHFR).

Генетските мутации се наследуваат ако се наоѓаат во половите клетки (сперма или ооцит) што доведува до формирање на ембрион што ќе ја има таа мутација во сите клетки на телото или се стекнува, се јавува за време на животот во одредено ткиво, што доведува до промена на ДНК локално ткиво (изложеност на УВ зрачење на кожата). (2)

Мутациите се од неколку типа:

-на размена на еден нуклеотид со друг, наречен СНП (поединечен нуклеотиден полиморфизам) пр. MTHFR C677T, COMT Val158Met
- на бришење, пр. PAI-1,
- на вметнување, итн.

Најрелевантни мутации за ендометриоза се од типот СНП, каде што ензимите вклучени во метаболизмот на естрогенот се подложени на мутација на СНП, што доведува до зголемување или намалување на активноста на ензимската функција.

2. Здружение јас и ендометриоза: Кои се најчестите генетски мутации кај ендометриозата и какво е нивното значење во секојдневното управување со ендометриозата?

Д-р Јосефина Сперс: Не сите мутации на СНП се сметаат за патолошки. На пример, во ензимот COMT, кој функционира да ги деградира невротрансмитерите допамин, норадреналин, епинефрин и естроген во фаза II на детоксикација на црниот дроб, мутацијата Val158Met е познато дека ја намалува функцијата на ензимот за 50% во хетерозиготна форма и за 25% во хомозиготна форма.

Се смета дека најдобрата варијанта на COMT е во хетерозиготна форма, што обезбедува просечна фреквенција на ензими и што овозможува добра толеранција на внесувањето на метил групи (метилфолат, метил Б12, ТМГ) кои се неопходни за сите реакции на ензимите од типот МТ (метилтрансфераза - HNMT, COMT, SHMT итн.). За ендометриоза присутна во мутацијата COMT V158M во хомозиготна форма носи јасен недостаток во деградацијата на естрогенските метаболити.

За други мутации, каде што присуството на мутација доведува до намалена функција на ензимите, се смета дека тие имаат патолошки ефект, како што се мутации на ензими во комплексот P450 CYP1B1 вклучени во метаболизмот на естрогенот во детоксикација на црниот дроб во фаза I. Cyp1B1 ја има функцијата, покрај метаболизмот на естрогенот и деградацијата на ароматичните јаглеводороди во изгореното месо (пржено во вишок), така што секој што ги има овие мутации не треба да преоптоварува ензим со мала функција поради мутации со непотребно метаболичко оптоварување. Исто така, дури и без овие мутации на CYP1B1 добро е да не се преоптоварува овој ензим со деградација на метаболити од пржено месо во контекст во кој му треба овој ензим за да ги деградира особено естрогените.

3. Здружение на I и ендометриоза: Дали генетските мутации влијаат на хормоналната рамнотежа? Ако е така, на кој начин?

Д-р Јосефина Сперс: Во врска со естрогенот, присуството на мутации на патеките на метаболизмот на естроген ќе доведе до акумулација на овој хормон и неговите средни метаболити, со појава на феномени на доминација на естроген (предменструален синдром, итн.).

Администрацијата на естроген во комбинација на контрацептиви кај луѓе со мутации што доведуваат до акумулација на естроген метаболити е фактор на ризик за ендометриоза и тромботични компликации.

Естрогените имаат улога на навалување на хемостатскиот биланс во корист на коагулацијата, со помош на:

- зголемување на концентрацијата на факторите на коагулација II, VII, VIII, X, фибриноген

- намалување на концентрацијата на антикоагулантни протеини: антитромбин III, протеин Ц, протеин С.

- зголемување на концентрацијата на маркери за активирање на коагулација: Ддимери.

Верувам дека администрацијата на контрацептивни средства НЕ треба да се прави без генетски и хормонални тестови, со цел да се обидеме барем да го намалиме ризикот од ендометриоза и сродни болести.

Друг пример во кој генетските мутации влијаат на функционирањето на телото, се оние вклучени во категоријата наследни тромбофилии, како што се MTHFR 677 или фактор II G20210. Присуството на овие мутации го зголемува ризикот од тромботични компликации воопшто кај луѓето со носители, а особено кај оние кои имаат повеќе фактори на ризик како што се бременост, контрацептивни средства, хормонски третмани. Повторно, морам да истакнам дека во Романија во 2018 година, каде што сите лаборатории нудат тестирање на тромбофилија по разумни цени, администрацијата на контрацептивни средства кај жени кои не биле тестирани за наследна тромбофилија е ризичен пристап, а ризикот го презема пациентот.

Уште поопасна комбинација е асоцијацијата на генетски мутации во тромбофилија (огромното мнозинство жени слушнале за нив, но не биле тестирани) со генетски мутации во ендометриозата (ситуацијата е уште полоша, огромното мнозинство жени дури и не знаат за тоа). болест, уште помалку генетско тестирање) и со администрација на комбинирани орални контрацептиви во ОРБ. Овој рецепт е сериозен фактор на ризик за компликации.

4. Здружението на мене и ендометриоза: Како можеме да имаме добар живот со ендометриоза, помогнато од генетски мутации?

Д-р Јосефина Сперс: Прво на сите, потребна е дијагноза, и клинички и лабораториски.

Од моја страна генетска дијагноза, во Романија можете да направите тестирање за наследни тромбофилии (MTHFR), но не најдов можност да ги тестирам мутациите поврзани со ендометриозата. Овие мутации може да се тестираат во САД, во лаборатории кои нудат далечинско тестирање, со тестирање на плунка (претходност.com итн.).

По клиничка дијагноза на болеста и специфично познавање на моменталните мутации, може да се администрира нургегеномски план за третман, додатоци во исхраната и персонализирана диета на нивните метаболички мутации, со цел да се компензираат или контролираат овие мутации.

5. Здружение јас и ендометриоза: Што значи да не се знаат овие мутации кај ендометриозата?

Д-р Јосефина Сперс: Колку повеќе детали знаете, толку повеќе можете да бидете насочени и, во исто време, обезбедете персонализиран пристап кон таа личност.

6. Здружение јас и ендометриоза: Ендометриоза и тромбофилија. Кои се мутациите што можат да ги генерираат овие патологии и како можеме да се бориме/спречиме нивните ефекти?

Д-р Јосефина Сперс: Молекулите на естроген се подложени на комплексен процес на детоксикација во две фази во црниот дроб.

I фаза се јавува во цитохром P450 (ензим CYP) каде што од молекули растворливи во масти (стероидните хормони се произведуваат од холестерол) естрогените се претвораат со реакции на хидроксилација во помалку растворливи во масти и растворливи во вода молекули, со формирање на високо токсични слободни радикали на кислород.

Во II фаза метаболитите за детоксикација ќе бидат метилирани со ензим COMT и конјугирани со глутатион од страна на GST ензими за да се формираат молекули растворливи во вода кои можат да се излачуваат во жолчката и урината.

Фаза I хепатална детоксикација на естрогени од ензими цитохром P450

Фаза I на естрогенска детоксикација се одвива на ниво на CYP ензими каде се одвиваат реакции на хидроксилација (додавање на HO група во молекула), што ги прави молекулите поатаболички активни, па со зголемен ризик од пролиферација.

Молекулите на Е2 естрадиол и Е1 естрон се хидроксилираат во 3 ензими за да се генерираат средни метаболити:

-4OH се катализира од страна на ензимот CYP1B1
-2OH е катализиран од ензимот CYP1A1
-16OH е катализиран од ензимот CYP3A4

CYP1B1 е главниот ензим што ја катализира конверзијата:

-Е1 (естрон) во 4HOE1 (4 хидрокси естрон)
-Е2 (естрадиол) во 4HOE2 (4 хидрокси естрадиол).

Соединенијата 4HOE силно се врзуваат за ЕР и имаат изразени пролиферативни ефекти, продолжено дејство на читање на естрогенска ДНК и зголемен ризик од пролиферација. Варијации на овој ген кои се поврзани со зголемена ензимска функција CYP1B1 (урегулација).

Генетски ризици се дадени со мутации во алелот CYP1B1 кои ја зголемуваат активноста на ензимот, бидејќи зголемената ензимска функција ќе ја зголеми синтезата на 4HOE1 и 4HOE2 кои се канцерогени супстанции вклучени во етиологијата на естроген-зависен карцином.

Ензимот CYP1B1 исто така има улога на детоксикација на други хемикалии во околината во метаболички интермедијари кои се испарливи и канцерогени (на пр. Полициклични ароматични јаглеводороди од пржено месо доведуваат до формирање канцерогени соединенија во CYP1B1 со директен ризик од неконтролирано размножување). Ова дополнително го комплицира проблемот со карциногенетиката на естрогенот, бидејќи мутациите на CYP1B1 доведуваат до зголемена ензимска активност.

CYP 1A1 е ензимот кој претвора:

Соединенија 2OHE1 2HOE2 се соединенија кои слабо се врзуваат за ЕР и може дополнително да се метилираат од ензимот COMT за да се формираат метоксиЕ1 и метоксиЕ2 како заштитен.

Генетските варијанти на CYP1A1 доведуваат до намалена активност на ензимите (одредување на регулацијата).

CYP3A4 е фаза 1 хидроксилиран ензим кој метаболизира приближно 60% од супстанциите што минуваат низ црниот дроб, што го прави CYP3A4 еден од најважните ензими на фаза I на детоксикатори.

Ефекти на ензимот CYP3A4:

-ендогена детоксикација на естроген:
-хидроксилација Е1 во 16HOE1
-хидроксилација Е2 во 16HOE2
-детоксицира ксенобиотици и ксеноестрогени.

Мутациите на генот CYP3A4 доведуваат до зголемена функција на ензимот (ефект на регулација), со зголемување на хидроксилацијата на естрогенот преку производство на 16OH соединенија, силни естрогени, со пролиферативни ефекти на клеточно ниво, што може да се намали со додавање на друга група на HO. да формира молекула со 3 хидрокси групи (Е3 естриол).

Ди-индол-метан (ДИМ) е фитохемикалија со инхибиторен ефект умерено на ензимот CYP3A4 и со тоа се намалува синтезата на производите од 16HOE1 и 16HIE2. ДИМ се наоѓа во вкрстувачите (зелка, брокула, карфиол). DIM се произведува од Indol3Carbinol (i3C).

Присуството на повеќе хомозиготни мутации на гените CYP1B1 и CYP3A4 со зголемена синтеза на 4HO E1 и 4HOE2 и 16HOE1, соодветно, претставува кумулативно зголемен фактор на ризик за појава на пролиферации зависни од естроген.

Фаза II хепатална детоксикација на естроген од COMT и GST

Естрогенските метаболити, по хидроксилација, се деактивираат од фаза II ензим со реакција од типот:

-метилација (COMT)
-конјугација со глутатион (GGT1, GSTP, GSTM).

Крајните производи од метаболизмот на естрогенот стануваат растворливи во вода и се излачуваат во црниот дроб (жолчката) или бубрезите (урина).

На индивидуално ниво, различни луѓе имаат исклучително различни функции на хидроксилат (фаза I со функционално активирање) и потоа да ги инактивираат (фаза II) естрогени поради генетски варијации/варијации во исхраната.

Детоксикација на естроген во фаза II се заснова на функцијата на ензимот COMT (Катехол О метил трансфераза) на метилат естрогени:

-4HOE1 се метилира до 4methoxyE1 (неутрална молекула)
-4HOE2 се метилира до 4methoxyE2 (неутрална молекула)

Метилацијата е суштински чекор во детоксикација на организмот од естроген.

Проблемите се јавуваат кога има повеќе мутации во генот COMT кои доведуваат до намалена функција на ензимите COMT (регулација на регулацијата).

Ризикот од развој на болести со вишок естроген (ендометриоза) се засилува со комбинација на мутации на CYP1B1 (урегулација) со COMT мутации (одредување на регулацијата), со зголемена синтеза на 4HOE1 и 4HOE2 со изразен пролиферативен ефект што ќе се акумулира бидејќи е ензимот COMT работи многу бавно.

За нормално функционирање на ензимот COMT, потребно е присуство на доволен број на кофактори:

-Сабота се произведува во метилациониот циклус од хомоцистеин + метилфолат + метилкобаламин под дејство на ензимите MTR/MTRR
-наследна тромбофилија со мутации MTHFR 677 или 677 & 1298 доведува до намалена синтеза на метилфолат, со намалена синтеза на SAM
MTR/MTRR генетските мутации доведуваат до акумулација на хомоцистеин и САХ, со инхибиција на COMT
-Магнезиум.

GSTM1 и GSTP1 (глутатион трансфераза) се други ензими од детоксикација во фаза II со улога на деактивирање на 3,4 полухинони, крајно нестабилни про-оксиданти, про-воспалителни и генотоксични молекули на слободни радикали. Ензимите GSTM1 и GSTP1 бараат функционирање на глутатион.

Комбинацијата на ендометриоза и тромбофилија со мутација MTHFR 677, тромбофилија ја влошува еволуцијата на ендометриоза со недостаток на синтеза на метилфолат и САМ, со недостаток на деградација на естроген на ниво на COMT поради недостаток на САМ. Во овој случај, се препорачува да се дополни со:

-метилфолат до нормализирање на хомоцистеин (индиректен метилациски маркер)
-рибино масло со Омега 3 ЕПА и ДХА што директно ја стимулира преостанатата функција на ензимот MTHFR за производство на метилфолат и со тоа ги поддржува циклусот на метилација, синтезата на САМ, функцијата COMT и деградацијата на естрогенот
-магнезиум кој е ко-фактор за COMT
-витамин Б2 кој е ко-фактор за MTHFR и MTR/MTRR (додаток или по можност храна)
-глутатион, кој компензира за детоксикација на естроген во фаза II со ГСТ и антиоксиданси за намалување на штетните ефекти на слободните радикали на кислород
-Јас не препорачувам дополнување директно со SAM, што има негативен ефект на повратна информација врз MTHFR
-здрава, избалансирана, диверзифицирана диета, богата со природна фолна киселина, магнезиум и Б2.
-намален внес на животински протеин кој го зголемува мерионинот и хомоцистеинот во серумот.