Генетско втиснување - генетски краток медицински синдром Прадер Вили

Генетско (геномско) втиснување и унипарентална дисомија?

Секоја индивидуа наследува по 2 деца од секој ген - едно од мајката. и еден од тат?.

Нормално, и двете копии на секој ген се активни, но во некои случаи, само една од копиите е активна. Кое од децата е активно зависи од мајчиното или татковското потекло: некои гени се активни само ако се наследени од таткото, други ако се наследени од мајката. Овој феномен се нарекува генетско втиснување (геномско втиснување) и се состои од диференцирано изразување на гените, во зависност од нивното родителско потекло.

Во геномски втиснати гени, нивното парентерално потекло е означено во процесот на формирање на сперма и јајце клетки со метилација. Присуството на метил групи во одредени сегменти на ДНК покажува дали генот е наследен од мајката или таткото. Додавањето или отстранувањето на метил групи може да се користи и за контрола на генетската активност. Само мал процент од сите човечки гени се подложени на процес на генетско втиснување. Истражувачите сè уште не откриле зошто некои гени се отпечатени од прсти, а други не, но тие знаат дека овие гени имаат тенденција да се собираат заедно во истите региони на хромозомите. Идентификувани се два главни региона на акумулација на втиснати гени - еден на кратката рака (p) на хромозомот 11 (во позиција 11p15) и еден на долгата рака (q) на хромозомот 15 (во регионот 15q11-15q13).

Едно родителска дисомија се јавува кога поединец наследува 2 копии на хромозом или делови од хромозом, само од едниот родител, и нема копија од другиот родител. Овој феномен може да се појави или како случаен настан во процесот на формирање на сперма или јајце клетка, или рано за време на развојот на фетусот. Во многу случаи, дисомијата на еден родител нема никакво влијание врз здравјето или развојот на индивидуата. Бидејќи повеќето гени не се отпечатени од прст, не е важно дали некое лице ги наследува двете деца од еден родител, наместо од една копија од секој родител. Во некои случаи, сепак, постои разлика ако генот е наследен од мајката или таткото. На поединец со унипарентална дисомија може да му недостасува активна копија на геномски втиснат ген, што може да доведе до ретардација во психомоторниот развој или други медицински проблеми.

Постојат неколку генетски состојби што се случиле како резултат на еднопарентска дисомија или нарушување на нормалното генетско втиснување: синдром Прадер-Вили (се карактеризира со неконтролиран апетит и дебелина) и синдром Ангелман (се карактеризира со ментална ретардација и говорни нарушувања) - обете вклучуваат гени од долга рака на хромозомот 15 и синдром Беквит-Видеман (се карактеризира со забрзан раст и зголемен ризик од тумори) - поврзано со геномско втиснување на гените на кратката рака на хромозомот 11.

Синдром Прадер-Вили

Синдромот Прадер-Вили е хромозомска абнормалност секундарна на бришење на гените на долгата рака на хромозомот 15 од татковско потекло или мајчинска дисомија на хромозомот 15 (во кој и двата хромозома 15 се од мајчино потекло). Синдромот првпат беше опишан во 1956 година, но придружните генетски промени беа откриени од истражувачите само во 80-тите години на минатиот век. Д-р Дејвид Ледбетер беше тој што во 1981 година истакна дека голем дел од пациентите со синдромот Прадер-Вили. претстави бришење на истиот генски сегмент на хромозомот 15. Фреквенцијата на ова генетско заболување е 1: 15 000 новороденчиња, влијае подеднакво на двата пола и е идентификувана во сите раси. Главните карактеристики на синдромот Прадер-Вили се: хипотонија, низок раст, полифагија, дебелина, хипогонадизам, страбизам, лесна ментална ретардација, мали раце и нозе. Во светот, има над 400.000 луѓе со синдром Прадер-Вили.

Фенотип на синдромот Прадер-Вили

Клиничките карактеристики на пациентите со синдром Прадер-Вили зависат од возраста:

Дијагнозата на синдромот Прадер-Вили се заснова на клинички докази и е потврдена со генетско тестирање; тестирање се препорачува за новороденчиња со изразена хипотонија. Раната дијагноза на синдромот Прадер-Вили овозможува рана медицинска интервенција и назначување на хормон за раст (се препорачуваат дневни инјекции на хормон за раст - рекомбинантен ГХ). Третманот со хормон за раст обезбедува нормален развој и зголемување на мускулната маса, додека е во можност да ја намали грижата за диета и прекумерно зголемување на телесната тежина.

Главната дијагностичка метода е ДНК метилациониот тест, кој открива отсуство на татковците во регионот за синдромот Прадер-Вили/Ангелман на хромозомот 15q11-q13. Точноста на тестот е над 97%. Генетската дијагноза е особено важна за лица кои се премногу млади за да имаат доволно карактеристики за клиничка дијагноза и за оние со нетипични манифестации. Атипични форми на синдромот Прадер-Вили може да се појават поради траума при раѓање, кога поминува низ вагиналниот канал.

Врз основа на клиничките елементи, потребно е да се направи диференцијална дијагноза со Даунов синдром, со кој тој често се меша поради зголемената инциденца во споредба со синдромот Прадер-Вили. Означена дебелина може да се појави и кај Дауновиот синдром поради нарушувања во однесувањето.

Клиничката дијагноза се поставува врз основа на резултат кој вклучува проценка на големи и помали критериуми (1 главен критериум = 1 поен, 2 помали критериуми = 1 поен). Резултат од најмалку 5 поени (од кои 4 добиени според главни критериуми) до возраст од 3 години или најмалку 8 поени (од кои 5 добиени според главни критериуми) по 3-годишна возраст дијагностицирајте синдром Прадер-Вили.

неонатална и инфантилна хипотонија, под тешко
тешкотии при хранење и мала тежина
брзо и прекумерно зголемување на телесната тежина во период од 1-6 години
хиперфагија
карактеристични фаци (стеснување на бифронталниот дијаметар, бадем во облик на очи, мала уста со тенка горна усна, спуштени букални агли)
хипогонадизам зависен од возраста
лесна до умерена ментална ретардација.

намален интензитет на фетални движења, инфантилна летаргија или слабо коригирано плачење со возраста
нарушувања во однесувањето: напади на гнев, насилни реакции, опсесивен став, склоности кон расправија, спротивставување, цврстина, посесивност, тврдоглавост, митоманија, кражба
нарушувања на спиењето, апнеја
низок раст, хипопигментација на косата и кожата
мали раце и нозе, тесни раце во линеарно продолжување на улната
очни абнормалности: есотропија (конвергентен страбизам), миопија
слатка плунка, кори на букалните комесури
дефекти на артикулација на зборови, штипкање на кожата

Дијагнозата заснована на клиничкиот резултат треба да биде проследена со кариотипизација за да се идентификува бришење или хромозомско преуредување на 15q11-q13. Доколку генетските студии не покажат хромозомски промени, индицирани се молекуларни тестови (FISH тест, ДНК тест за метилација).

Генетски аспекти

Кај синдромот Прадер-Вили, q11-q13 регионот на хромозомот 15 има аномалија: неколку гени кои мора да потекнуваат од таткото на детето за да функционираат нормално, или недостасуваат или се инактивираат на матичниот хромозом. Слична ситуација се јавува ако во истиот регион има ген за отпечатоци што може да функционира само на мајчиниот хромозом; ако недостасува или е инактивиран на мајчиниот хромозом, се појавува Ангелман синдром. Затоа, загубата на генетскиот материјал од татковско потекло, втиснат, лоциран на долгата рака на хромозомот 15 во регионот 11q-13q предизвикува синдром Прадер-Вили, а губењето на генетскиот материјал во истиот регион на мајчиниот хромозом 15 предизвикува синдром на Ангелман. Бидејќи генетските абнормалности се наоѓаат во истиот сегмент на долгата рака на хромозомот 15, двата синдрома се нарекуваат „сестрински синдроми“. Синдромите Ангелман и Прадер-Вили се првите генетски болести докажани кај луѓето кои се поврзани со генетски дефекти.

Постојат неколку генетски аномалии кои можат да предизвикаат синдром Прадер-Вили:

бришење на регионот 15q11-q13 на татковиот хромозом - 70% од случаите
унипарентна дисомија (обата хромозоми 15 од мајчино потекло) - 25% од случаите
дефекти на центарот за впечаток - 5% од случаите
хромозомски преуредувања (транслокации), спорадични мутации - помалку од 1% од случаите

Тековните истражувања се насочени кон откривање на специфичните гени вклучени во синдромот Прадер-Вили и која е функцијата на овие гени.

Генетско советување

Повеќето случаи на синдром Прадер-Вили се спорадични, а родителите се целосно здрави. Ризикот од појава на ново погодено дете на двојка со дете Прадер-Вили зависи од причинскиот генетски механизам. Ако механизмот е бришење на критичниот регион 15q11-15q13 или мајчината еднородна дисомија, ризикот да се роди уште едно дете со синдром на Прадер-Вили е помал од 1%. Ако механизмот е мутација на центарот за отпечатоци, ризикот е до 50% и ако е идентификувана родителска транслокација (исто така присутна кај заболеното дете), ризикот е до 25%. Постои можност за пренатално тестирање за сите инкриминирани генетски механизми. Иако повеќето пациенти со синдром Прадер-Вили не се размножуваат, ризикот да се роди дете со синдром Прадер-Вили (ако е засегнат таткото) или Ангелман (ако е засегната мајка) е 50%.

Генетско тестирање

Генетските тестови индицирани во случај на сомневање за синдромот Прадер-Вили се:

Генетско испитување се препорачува во следниве ситуации:

новороденче со низок мускулен тонус (слабо цицано) и ако е момче со не-спуштени тестиси
дете или возрасно лице со клинички елементи кои сугерираат на синдромот Прадер-Вили, според дијагностичкиот резултат

По генетска потврда на синдромот Прадер-Вили, се препорачуваат понатамошни истражувања за да се утврди точниот механизам за кауза.

Во случај на клиничко сомневање за синдромот Прадер-Вили, првично се препорачува FISH-тест за откривање на бришење на хромозомот 15 - ако е позитивна дијагнозата е потврдена, ако е негативна - се прави ДНК тест за метилација. Ако по негативна РИБИ, тестот за метилација на ДНК го потврди синдромот, потребни се понатамошни истражувања за откривање на механизмот на каузата - мутација на втиснување или уницентност на детето. Ако резултатот од клиничката дијагностика е недоволен, но има елементи што укажуваат на синдромот Прадер-Вили, можете да започнете директно со тестот за метилација на ДНК - ако е позитивен, истрагите ќе продолжат да го одредуваат генетскиот механизам, ако е негативен, веројатно е исклучен 99% дијагноза.

Пренатална дијагноза

Пренатална дијагноза се препорачува за семејства во кои веќе има дете со синдром Прадер-Вили, откако дадовте генетски совет за ризик од повторна појава (зголемен ако причинскиот механизам кај засегнатото дете е дефект на отпечаток од прст или избалансирана транслокација со точка на прекин во критичниот регион). Друга индикација за пренатално тестирање за синдромот Прадер-Вили е кога се појавуваат хромозомски абнормалности во амниоцентеза или биопсија на хорионски вили (на пр. Кога BVP покажува мозаик на трисомија 15 - некои фетални клетки имаат 3 хромозоми 15, треба да се изврши молекуларен тест за мајчинска унипентална дисомија што може да покаже дали фетусот ќе има синдром Прадер-Вили). Тестирање се препорачува и за семејства кои се загрижени за ризикот на индивидуата да имаат дете со синдром Прадер-Вили по претходно генетско советување.

Еволуција. Третман и нега

Пациентите со синдром Прадер-Вили достигнуваат зрелост, но поради невро-когнитивни и бихевиорални дефицити, тие бараат посебна грижа. Статистички, интелектуалните перформанси паѓаат на следниов начин (Curfs and Frym, 1992): 5% - IQ над 85 (просечна-под-просечна интелигенција), 27% - IQ помеѓу 70 и 85 (интелектуална изведба на граница), 34% - IQ помеѓу 50 и 70 (лесна интелектуална попреченост), 27% - IQ помеѓу 35 и 50 (умерена интелектуална попреченост), 5% - IQ помеѓу 20 и 35 (тешка интелектуална попреченост), 1% - IQ под 20 (длабока интелектуална попреченост). Друга студија (Касиди) откри дека 40% од лицата со синдром Прадер-Вили имаат подврзана или гранична интелигенција. Во мали, индивидуализирани работни групи, овие пациенти можат да имаат добра социјална изведба.

Во однос на когнитивниот профил, пациентите со синдром Прадер-Вили имаат значителен дефицит во говорот (понекогаш погоден и од хиперназалност), способност за пишување и изведување аритметички операции, краткорочна визуелна и аудитивна меморија и можност за концентрација. Од гледна точка на однесувањето, пациентите имаат екстремен и незаситен апетит, што често доведува до морбидна дебелина. Во моментов не постои консензус за причината за овој конкретен симптом, објаснувањето го дава фактот дека генетските абнормалности на хромозомот 15 го попречуваат нормалното функционирање на хипоталамусот (што, меѓу другото, го координира апетитот); сепак, постмртната истрага не открила органски дефекти на хипоталамусот. Во исто време, пациентите со синдром Прадер-Вили имаат покачено ниво на грелин, што придонесува за зголемен апетит и хиперфагија.

Од ендокрина гледна точка, индивидуите имаат недостаток на хормон за раст, одржуван од: низок раст, дебелина, намалена нелипидна маса (маса без маснотии, масна маса, мала минерална густина) Луѓето со Прадер-Вили, исто така, имаат хипогонадизам (тестисите не се спуштаат во скротумот кај момчињата, предвремено породување кај жените). Крипторхидизмот може да се реши спонтано или да бара хормонална или хируршка терапија. Adrenarha бара хормонска терапија за замена.

Третманот е поддршка, се состои од мерки дизајнирани да ги подобрат симптомите и да овозможат развој што е можно поблизу до нормалното:

ќе се користат специјални техники на доење за време на новороденчињата (вклучително и гаважа)
користејќи техники за подобрување на мускулниот тонус кај мали деца
соодветна средина за учење за време на училиште
Администрацијата на хормонот за раст во детството обезбедува нормален раст и тежина и соодветна мускулна маса
нискокалорична диета, програма за вежбање, ограничување на пристапот до храна (мерки за ограничување на хиперфагија, што доведува до дебелеење)
следење на појавата на сколиоза
антипсихотици (инхибитори на серотонин) за нарушувања во однесувањето
додатоци на калциум за спречување на остеопороза
следење на акутни состојби чија дијагноза е одложена поради нечувствителноста на болката кај пациентите
ограничување на штетните ефекти на дебелина: опструктивна апнеја, кардиоваскуларни заболувања, дијабетес тип II, хронична венска инсуфициенција на долните екстремитети