Хепатитис; Повеќе - 20131 година - Хелмут К.

Не сите алкохоличари со замастен црн дроб развиваат стеатохепатитис или цироза на црниот дроб како што напредува болеста. Метод на избор за дијагностицирање на фиброза на црниот дроб е Fibroscan, и за дополнителни заболувања на црниот дроб, биопсија. Ако се воздржите од алкохол, замастениот црн дроб може да се повлече и цирозата може да остане стабилна многу години. Во случај на тежок стеоахепатитис поврзан со алкохол, дополнителни специфични мерки може да бидат корисни.

Алкохолно заболување на црниот дроб (АЛЕ) сè уште е најчесто заболување на црниот дроб во Европа и Германија. Според пресметките на германската централна канцеларија за прашања од зависност (ДХС), околу 20 000 луѓе годишно умираат во Германија како резултат на АЛЕ. Сепак, се чини дека бројот на непријавени случаи на алкохолна цироза на црниот дроб (АЛЗ) е поголем. Неодамна објавената француска студија со употреба на Fibroscan покажа дека околу 7% од 1.190 случајно избрани здрави луѓе имале напредна фиброза на црниот дроб или цироза на црниот дроб. АЛЕ е најчестата и најсериозната последица на хронична злоупотреба на алкохол.

Редоследот на АЛЕ поминува низ стеатоза до алкохолен стеатохепатитис (АСХ) или директно од стеатоза преку тивка фиброгенеза до фиброза и цироза. Хепатоцелуларен карцином (HCC) се развива во 1-2% од ALZ годишно. Подолу, накратко се дискутира за патофизиологијата на АЛЕ. Клинички, дијагностички, прогностички и терапевтски аспекти на АЛЕ се, сепак, во фокусот на овој преглед, со алкохолот, исто така, се дискутира како модулирачки фактор кај други заболувања на црниот дроб.

Фактори на ризик

Факторите на ризик за АЛЕ вклучуваат:

хелмут

Слика 1: yearsивотни години прилагодени на попреченоста (ДАЛИ) на 100.000 жители поради злоупотреба на алкохол според податоците на СЗО 2004 година (извор: Википедија)

Слика 2: Потрошувачка на чист алкохол по глава на жител во литри кај луѓе постари од 15 години (извор: Википедија)

Патогенеза на АЛЕ

Иако над 90% развиваат замастен црн дроб со повеќе од 60 g алкохол на ден, само една третина од овие пациенти развиваат алкохолен стеатохепатитис (ASH) и само 10-20% се дијагностицирани со ALZ. Генетските фактори може да играат важна улога тука, при што неодамна се најде генот PNPLA3 како фактор на ризик.

Масен црн дроб: различни механизми ја објаснуваат болеста на масниот црн дроб:

  1. Зголемување на NADH од оксидација на алкохол. Променетиот редокс потенцијал на црниот дроб ја фаворизира синтезата на масни киселини и триглицериди и ја инхибира β-оксидацијата.
  2. Зголемен прилив на масни киселини од масното ткиво и цревата.
  3. Инхибиција на активирана киназа на аденозин монофосфат (AMPK) и со тоа се зголеми липогенезата и намалена липолиза со инхибиција на рецепторот a (PPARa) активиран со размножување на пероксизомот и стимулирање на регулаторниот елемент на стеролот што го врзува протеинот 1c (SREBP1c). д) Оштетување на митохондриите и микротубулите од ацеталдехид (AA) со нарушување на оксидацијата на масни киселини и акумулација на липопротеин со многу мала густина (VLDL) и нарушување на екскрецијата на маснотии од црниот дроб.

Стеатохепатитис: Патофизиолошките механизми што водат од замастен црн дроб до ASH се сложени и вклучуваат:

  1. ЕА ефекти со посредство на АА. АА се врзува за протеините и ДНК, доведува до функционални нарушувања и генерирање на автоантигени со активирање на имунолошкиот систем. АА ја оштетува митохондријата и го неутрализира глутатионот.
  2. Реактивни видови кислород (РОС) со липидна пероксидација и ДНК додатоци. ROS се формира особено преку индуциран цитохром P4502E1 (CYP2E1), веројатно еден од најважните патофизиолошки механизми на ALE.
  3. Проинфламаторни цитокини. АА и РОС ги стимулираат сигналните патишта како што се NFκB, STAT-JAK и JNK со синтеза на воспалителни медијатори како што се TNFα, интерлеукини и остеопонтин.
  4. Промени во цревната микрофлора со зголемување на мукозната пропустливост, последователна ендотоксикемија и активирање на клетките Купфер. Резултатот е инфилтрација на леукоцити, производство на РОС и оштетување на клетките на црниот дроб.
  5. оштетен метаболички пат на убикитин протеазом, кој е одговорен, меѓу другото, и за појавата на телата што размислуваат за Мелори.

Фиброза: Пациентите со ASH можат да развијат прогресивна фиброза. Типично, фиброзата кај АЛЕ е перисинузоидална и перицентрална. АА ги активира хепаталните elвездени клетки за да произведе колаген. Starвездените клетки ослободуваат медијатори на фиброза (TGFβ1, PDGF), цитокини (лептин, ангиотензин II, интерлеукин 8, TNFα), растворливи медијатори (НЕ) и ROS. ROS ги стимулира профиброгените интрацелуларни сигнални патишта во elвездените клетки како што се ERK, PI3K/AKT и JNK. РОС исто така го регулира ТИМП-1 и го намалува дејството на металопротеиназите, што доведува до акумулација на колаген. Колку е важен епителот во транзицијата на мезенхимата, сè уште е нејасно.

Хепатокарциногенеза: Алкохолот ја стимулира хепатокарциногенезата преку различни механизми:

  1. цироза
  2. Индукција на CYP2E1, производство на РОС и генерирање производи за липидна пероксидација како што е 4-хидроксиноненал, негово врзување со ДНК и појава на висококанцерогени егзоциклични етено-ДНК додатоци.
  3. АА-врска со ДНК.
  4. Воспалителна средина.

Патоморфологија на АЛЕ

Морфолошкиот спектар на алкохолни заболувања на црниот дроб вклучува:

  1. стеатозата,
  2. хепатоцелуларно оштетување во смисла на балонирање,
  3. воспалителни инфилтрати во смисла на ASH,
  4. различни степени на лобуларна фиброза, што може да се развие во цироза.

Овие хистолошки промени можат да бидат присутни самостојно или во комбинација. Во голема студија на пациенти испитани за зависност од алкохол или алкохолно заболување на црниот дроб, 14% имале нормален црн дроб, 28% чиста стеатоза, 20% фиброза со или без стеатоза и 8,5% алкохолен хепатитис и цироза во 29%.

ASH се карактеризира со истовремено присуство на стеатоза, хепатоцелуларен балон и воспалителни инфилтрати со полиморфни неутрофили. Често се наоѓаат тела на размислување за Мелори и мегамитохондрија.

Развојот на фиброза е клучен настан кај АЛЕ, што е предуслов за прогресија на цироза. И ASH, стеатозата и степенот на фиброза се независно предвидливи фактори за прогресија на фиброзата. Пациентите со алкохолен стеатохепатитис имаат најголем ризик од прогресија на фиброза во околу 40% од сите случаи. Потоа, на крајот од низата се формира микронодуларна цироза.

Хистолошката дијагноза на АЛЕ бара биопсија на црниот дроб. Ова не му е потребно на секој пациент бидејќи тоа е инвазивна постапка со морбидитет. Јасната индикација за биопсија на црниот дроб не е утврдена со сигурност во рутинската пракса. Пациенти со дополнително заболување на црниот дроб дефинитивно треба да се изврши биопсија. Биопсија за АСХ исто така е индицирана ако ситуацијата на коагулација дозволува, бидејќи тука постојат специфични форми на терапија. Хистологијата на црниот дроб тогаш овозможува соодветна прогноза на болеста. Докажана е зголемена смртност од најмалку 50% кај пациенти со хистолошка дијагноза на тешка ASH или цироза на црниот дроб.

Дијагноза

Клиничка и лабораториска дијагноза

Повеќето пациенти со умерено алкохолно заболување на црниот дроб се асимптоматски. Некои пациенти покажуваат знаци на зголемена злоупотреба на алкохол, како што се: B. паротидна хипертрофија, мускулна дистрофија, неухранетост, контрактура на Дупујтрен или знаци на симетрична периферна невропатија. Гинекомастија или екстензивни спадернаеви се наоѓаат главно во АЛЗ во споредба со цироза на други етиологии.

Рутински крвни тестови на зголемен просечен коркускуларен волумен на еритроцити (MCV) или зголемена серумска активност на гама глутамин трансфераза (GGT) укажуваат на хронична злоупотреба на алкохол, додека зголемувањето на серумската активност на ГПТ, но особено на ГОТ, може да биде ран знак на АЛЕ. Напреден АЛЕ може да се посомнева ако има знаци на дисфункција на црниот дроб како што се: Б. намален албумин, продолжено протромбинско време или зголемено ниво на билирубин и тромбоцитопенија.

Иако ниту еден лабораториски маркер не може јасно да ја идентификува хроничната потрошувачка на алкохол, трансферинот со недостаток на јаглени хидрати и ЦГТ се најчестите маркери што се користат за откривање на злоупотреба на алкохол. Чувствителноста на доказите за дневна потрошувачка на алкохол од повеќе од 50 g е 69% за ЦДТ и 73% за ГГТ. Ова е значително повисоко отколку за ГОТ од 50% или за ГПТ од 35% и за МЦВ од 52%. Специфичноста на ЦДТ е значително поголема (92%) во споредба со специфичностите на другите лабораториски маркери. Мерењето на серумскиот GGT може да се изврши брзо и ефтино и е особено погодно за рано дијагностицирање на зголемена злоупотреба на алкохол. Единствено зголемување на GGT од над 200 U/l може да се припише на алкохол со сигурност над 90%.

Во диференцијалната дијагноза, следниве болести мора да се земат предвид во случај на умерено зголемена серумска активност на вредноста на GGT:

  1. Земање на одредени лекови,
  2. безалкохолно заболување на масен црн дроб (NASH),
  3. Болест на тироидната жлезда,
  4. Панкреасни и срцеви заболувања,
  5. ретки невролошки болести како што се атаксија на Фридрајх или синдром на Гилајн Баре.

GGT ја губи својата специфичност во присуство на други заболувања на црниот дроб, бидејќи реагира со сите заболувања на црниот дроб. Едноставната фрактура на коските на телата на 'рбетниците или ребрата дијагностицирана на Х-зраци слика за откривање на АЛЗ со над 90% специфичност е далеку подобра од ГГТ, што е само 20% специфично за алкохол во присуство на заболување на црниот дроб.

Треба да се напомене дека GGT се менува со индексот на телесна маса и е исто така специфичен по пол. Кај сите форми на АЛЕ има зголемување на ГОТ со чувствителност од 50% и специфичност од приближно 80%. Овие активности ретко се повисоки од 300 U/l. Количникот ДОО на ГПТ (количник ДеРитис) е типично поголем од 1 кај АЛЕ и може да биде корисен при диференцијална дијагноза.

Неинвазивна дијагностика за проценка на фиброза на црниот дроб

Различни серумски тестови во комбинација со разни биомаркери на фиброза се достапни, главно евалуирани кај пациенти со хепатитис Ц и исто така биле испитани кај АЛЕ. Односот ГОТ и тромбоцити (индекс АПРИ) е оценет кај над 1.000 пациенти со АЛЕ, од кои повеќето биле биопсии на црниот дроб. Чувствителноста на резултатот на АПРИ за фиброза е дадена како 13,2%, специфичноста како 77,6%. 20% биле погрешно класифицирани.

Фибро-тестот се состои од мерење на алфа-2-макроглобулин, хаптоглобин, GGT, ApoA1 и билирубин, при што се вклучени возраста и полот. Кај над 220 пациенти со потврдена биопсија АЛЕ, фибротестот имал AUROC 0,98 за дијагноза.

Тестот на фиброметар вклучува протромбинско време, алфа-2-макроглобулин, хијалуронска киселина и старост, билирубин на хепаскор, ГГТ, хијалуронска киселина, алфа-2-макроглобулин, возраст и пол. Дијагностичката точност на Fibrotest, Fibrometer и Hepascores е споредувана кај пациенти со алкохолна фиброза на црниот дроб. Немаше разлика во дијагностичката вредност помеѓу овие тестови за напредна фиброза и цироза. Комбинацијата од овие тестови не ја подобри дијагнозата.

Според наше мислење, мерењето на минливата еластографија (Fibroscan) е супериорно во однос на серумските маркери при дијагностицирање на напредна фиброза или цироза. Кај пациенти со АЛЕ, вкочанетоста на црниот дроб е во корелација со степенот на фиброза. Вредностите на пресек за F3 и F4 фиброза беа значително повисоки во споредба со пациентите со вирусен хепатитис. Бидејќи присуството на воспаление, холестазата и метежот на црниот дроб се меша со мерењето на вкочанетоста на црниот дроб независно од фиброзата и овие три ситуации се јавуваат релативно често кај АЛЕ, мерењето на вкочанетоста на црниот дроб секогаш треба да се толкува во врска со клинички и лабораториски податоци. Развивме алгоритам што го зема предвид ова (слика 3). Важно е да се истакне дека зголемената вкочанетост на црниот дроб треба да се толкува со претпазливост кај пациенти со ALE и GOT вредности поголеми од 100 U/L, бидејќи може да постои можност за лажно зголемена вкочанетост на црниот дроб поради надредениот ASH. Покрај тоа, вкочанетоста на црниот дроб се намалува по апстиненција.

Слика 3: Работен тек на Хајделберг за дијагностицирање на алкохолно заболување на црниот дроб (АЛЕ) (изменето од 60)

Терапија на алкохолно заболување на црниот дроб

Воздржувањето од алкохол е најважниот услов за лекување на АЛЕ. Ова е посебен предизвик за алкохоличарите. По успешна болничка детоксикација, терапијата со одвикнување мора да се следи, обично на амбулантско ниво. Терапијата за одвикнување се состои од долготрајна терапија за разговор што може да биде поддржана со лекови. Лековите што се на располагање се модулаторот на глуматскиот рецептор акампросат (во Европа) и антагонистот на рецепторот на опиум налтрексон (во САД). Модулаторот на опиум рецептор, налмефен, исто така, е одобрен за неколку недели. Налмефен има антагонизирачки ефект врз μ- и δ-рецепторот и делумно агонизирачки ефект врз κ-рецепторот на опиумскиот рецептор.

Со апстиненција од алкохол, алкохолниот замастен црн дроб се повлекува и ALZ може да се надомести за многу години.

Терапијата со АЛЗ е слична на терапијата со други цирози со избегнување на компликации. Крајната фаза на АЛЗ се третира со трансплантација. Предуслов е 6-месечна апстиненција од алкохол. Во 2011 година, во Германија биле трансплантирани 1.199 црн дроб, а АЛЗ е најчеста индикација со 28%. Долгорочните резултати се подобри од другите заболувања на црниот дроб со стапка на преживување од 1 година од 95% и стапка на преживување од 5 години од 88%. И покрај внимателните критериуми за избор и психотерапевтскиот третман, стапката на релапс е помеѓу 10 и 20% во зависност од дефиницијата.

Алкохолен стеатохепатитис (ASH) како независна клиничка слика

Посебни карактеристики во морфологијата и клиниката

ASH е клинички синдром со иктерус и/или асцит кај пациенти кои континуирано злоупотребуваат алкохол. ASH е хистолошки дефиниран како соживот на стеатоза, хепатоцелуларно балонирање и воспалителни инфилтрати на полиморфни мононуклеарни неутрофили.

Хистоморфолошки, ASH не се разликува од NASH, иако клиничкиот тек на ASH обично е многу потежок. ASH повремено се поврзува со треска, со и без инфекција. Слабеење и неухранетост со знаци на декомпензација на црниот дроб, асцит, енцефалопатија и гастроинтестинално крварење. ГОТ обично е два до шест пати над нормата и повисок од ГПТ. Обично количникот е 2 или повеќе. Пациенти со тешка ASH лесно развиваат бактериски инфекции, акутна бубрежна инсуфициенција како резултат на хепаторенален синдром тип 1.

Проценка на прогнозата

Разни модели за предвидување се воспоставија во тешка ASH. Функцијата за дискриминација во Медри (ДД) ги зема предвид коагулабилноста на крвта (протромбинско време) и серумскиот билирубин. Тешките форми на ASH се дефинираат како DF од 32 ≥, со 1-месечно време на преживување од 50-65%. Други прогностички резултати се MELD (Модел за заболување на црниот дроб во крајна фаза), Глазгов-ASH-резултат (GAHS) и резултатот ABIC. Раното подобрување на функцијата на црниот дроб има големо влијание врз краткотрајната смртност; ова беше земено во предвид со резултатите од ЛИЛЕ. Намалување на серумскиот билирубин во првите седум дена по третманот со стероиди е оценет како терапевтски одговор и позитивен знак.

Слика 4: Типични хистолошки знаци на алкохолно заболување на црниот дроб со А: Тела на Мелори-Денк (види стрели) и Б: типична перивенуларна фиброза како прогностички неповолен знак на алкохолно заболување на црниот дроб

терапија

Општа терапија

Воздржувањето од алкохол е најважниот услов. Неисхранетоста треба да се отстрани со соодветен внес на калории. Исто така, треба да се додаде комплекс на витамин Б за да се избегне енцефалопатија на Верник. Бидејќи хепатореналниот синдром е честа компликација, соодветно треба да се изврши проширување на волуменот и да се започне ран третман на хепаторенален синдром. Инфекциите се исто така чести и треба да се откриваат рано. Ова се однесува на инфекции со асцит, но исто така и на урогенитални или бронхопулмонарни инфекции.

Специфична терапија

Специфична терапија треба да се спроведува само во случај на соодветно тешки форми на ASH, кои биле утврдени со резултат.

Проф. медицински Хелмут Карл Зајц
Центар за истражување на алкохол
Универзитет во Хајделберг
и медицинска клиника
Клиника Салем, Хајделберг
Zeppelinstrasse 11-33
69121 Хајделберг
[email protected]

Пораки

Проверка 35

22 ноември 2020 година: Скрининг за хепатитис Б и Ц нов дел од здравствената контрола