Хиполипемијанте V.ppt
Текст на Hipolipemiante V.ppt
Исхемична срцева болест - причина за 50% од вкупната смртност - во корелација со зголемувањето на холестеролот во плазмата и/или липопротеините
Дислипидемија - хиперхолестеролемија и намалена серумска концентрација на HDL липопротеини - главни фактори на ризик за атероген процес - мултифакториелни болести - генетски и еколошки фактори (дебелина, седентарен начин на живот, диета богата со заситени масти и холестерол.
Динамика на еволуција на атеросклероза Ендотелијална функција Фаза I: Иницијација Фаза II: Прогресија Фаза III: Компликации Stary HC et al. Циркулација 1995; 92: 1355-1374.
Редефинирање на концептот на кардиоваскуларни заболувања РЕЗИЧКИ ФАКТОРИ Дури и МИМБИДЕГенетичкиHTAHcholSn. Metab.FumatDisf. Ендот. АтеросклерозаICCIMAAVCСмрт под.
Кардиоваскуларен континуум адаптиран по Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991 година
Атеросклероза - единствена болест. повеќе цели Ендотелијални клетки Воспаление на тромбоцити Мазна слуз Макрофаги Холестерол
Липопротеини - синтетизирани во цревната лигавица и црн дроб - важна улога во транспортот на мастите во ткивата формирани од хидрофобно јадро (естри на холестерол и триглицериди), покриени со мономолекуларен слој на холестерол и фосфолипиди, на површината - специфични протеини (аполипопротеини) четири класи главни липопротеини HDL (липопротеини со висока густина) LDL (липопротеини со мала густина) VLDL (липопротеини со многу мала густина) хиломикрони
Метаболизам на липопротеините - два главни: патогенот на егзогените липиди одговорни за апсорпција и дистрибуција на маснотиите на ендогениот пат
Егзогени липиди - диета - 80-100 g TG, 4-6 g фосфолипиди и 0,5 g холестерол - цревна апсорпција - естерификација под дејство на acylCoA- ацилтрансфераза (ACAT) - вградување во хиломикрони.
- обемни честички (500 nm) - богати со триглицериди и холестерол - содржат апопротеини apoB-48, apoE и apoCII - хидролиза на хиломикроните на рабовите и масното ткиво под дејство на липопротеинска липаза во васкуларните епителни клетки бара присуство на апопротеин и apoC-II апсолутно.
Недостаток или промена на функцијата на липопротеин-липаза или apoC-II - тешка хипертриглицеридемија и појава на панкреатит во детството (хиломикронемичен синдром). - Зголемена концентрација на хиломикрон - намалени ограничувања во исхраната на хиломикрон - брзо заробени од црниот дроб со фиксација на специфични рецептори кои ги препознаваат апопротеините Е и Б-48
- Холестеролот ослободен во хепатоцитите и може да се чува, оксидира во жолчни киселини излачувани во непроменета жолчка. холестеролот влегува во внатрешното коло
- Функционални измени на хипорлипопротеинемија од типот III на апопротеините - апопротеин А-I (apoA-I) и фосфолипиди - отстранети од површината на хиломикроните и остануваат во плазмата - претходници за HDL-C синтеза.
2. VLDL пребеталипопротеини - произведени во црниот дроб - сферични честички со големи димензии (40-100 nm) - содржат претежно триглицериди - со хидролиза - резултира со помали честички ЛДЛ беталипопротеини (естерифициран холестерол и апопротеини Б). - хидролизиран во капиларното корито - Остатоци од VLDL што остануваат - IDL - IDL - T1/2 кратко, може да еволуира во 2 насоки заробени од црниот дроб преку LRP рецепторите трансформирани во LDL под дејство на липопротеинска липаза
LDL-Cdin катаболизам IDL - плазма Т1/2 - 1-2 дена - извор на холестерол за клеточни мембрани и синтеза на стероиди - земени од клетките со ендоцитоза преку рецептори за апопротеин Б-100 - апопротеин Б-100абсен или полиморфизам - (фамилијарна хиперхолестеролемија)
4. HDL (липопротеини со висока густина)
- -мали липопротеини - формирани во црниот дроб или распаднати од хиломикрони - холестерол и апопротеини АИ и АИИ - апопротеини АИ - најточен индекс за ризик од корорнарна срцева болест - заштитна улога против коронарна срцева болест - HDL - обратен транспорт на холестерол - антиинфламаторно, антиоксидантно, антитромбоцитен, антикоагулантен и профибринолитички. - ХДЛ холестеролот може да се пренесе на ЛДЛ и ВЛДЛ
наследни примарни, кои произлегуваат од моногени дефекти или од интеракција помеѓу генетски и фактори на животната средина (мултифакториелни болести) секундарни - метаболички болести (дијабетес, алкохолизам, хипотироидизам, примарна билијарна цироза)
Тип I. ХИПЕРХИЛОМИКРОНЕМИЈА
- изразена хиперхиломикронемија - зголемени триглицериди - недостаток на липопротеинска липаза или аполипопротеин CII (ретко) - не е поврзано со зголемување на морбидитетот поради коронарна срцева болест - третман: - диета со липолипиди - нема достапен лек ефикасен
Тип II а.СЕМЕЈСТВО ХИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЈА
- ја зголемува ЛДЛ, нормалната ВЛДЛ - блокира деградација на ЛДЛ - го зголемува серумскиот холестерол, нормалните триглицериди - предизвикани од намален бр. на нормални рецептори за ЛДЛ - појава на исхемична срцева болест - многу забрзано - третман: диета со низок холестерол и заситени масти хетерозиготни: холестирамин или холестипол и/или хомозиготни статини: горенаведените + ниацин
Тип II б.МЕСЕНА СЕМЕЈНИСТВО ХИПЕРЛИПИДЕМИЈА - слично на тип II а - VLDL - многу зголемено, со зголемени триглицериди и холестерол. - предизвикано од прекумерно производство на VLDL од црниот дроб - релативно честа појава - Третман: ограничување на холестерол, заситени масти и алкохол. терапија со лекови слична на хетерозиготност тип II - ниацин
Тип III. ДЕСБЕТАЛНО СЕМЕЈСТВО ПРОБЕИНЕМИЈА
Зголемена концентрација на IDL во серумот со зголемени триглицериди и холестерол причина: хиперпродукција на IDL, недоволна употреба (мутантен аполипопротеин Е) ксантоми, исхемично срцево заболување и периферни васкуларни заболувања на средна возраст Третман: слабеење, диета ограничена со холестерол, алкохол или алкохол клофибрат или статини.
Тип IV. СЕМЕЈНА ХИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЈА
- Високи VLDL, LDL се нормални или ниско - нормални или високи холестероли и значително високи триглицериди - Причина: хиперпродукција и/или намалена елиминација на VLDL во серумот - Релативно честа болест со неколку клинички манифестации: забрзана исхемична срцева болест, дебелина, дијабетес, хиперурикемија. - се јавува кај пациенти под естрогенска терапија, алкохоличари или во бременост во триместар. III - Третман: слабеење, ограничена диета со калории и липиди, намалување на потрошувачката на алкохол: ниацин и/или гемфиброзил или статини
Тип V МЕША СЕМЕЈСТВО ХИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЈА
- Зголемен серумски VLDL, зголемени хиломикрони, нормален/низок LDL - зголемен серумски холестерол и многу високи триглицериди - Причина: зголемено производство или низок клиренс на VLDL и хиломикрони (генетски) - честа појава кај дебели и/или дијабетични возрасни - Третман: значително губење на тежината со протеини, малку маснотии, јаглехидрати под контрола, без алкохолна медицина: ниацин, клофибрат и/или гемфиброзил или статини
Главните причини за секундарна хиперлипидемија Болест 1. Дијабетес мелитус 2. Нефротичен синдром3. Алкулизам4. Орална контрацепција4. Хипотироидизам6. Вишок на глукокортикоиди7. Билијарна цироза, опструктивно заболување на црниот дроб Дислипидемија ТГ> Холестерол: HDL-C КТ> холестерол ТГ> холестерол ТГ> холестерол холестерол> TGTG> холестерол холестерол> ТГ
ХИПЕРЛИПИДЕМИЈА И АТЕРОСКЛЕРОЗА
Најголеми фактори на ризик за исхемично срцево заболување високо зголемено LDL-C ниско пушење HDL-C
Механизми: намалување на производството на липопротеини кои ги врзуваат холестеролот и триглицеридите во ткивото, го зголемуваат метаболизмот на липопротеините во плазмата, ја зголемуваат елиминацијата на холестеролот од телото
- при монотерапија или комбинирана терапија - мора да биде придружена со диета (нискокалорично, ниско ниво на холестерол и заситени масти) - ограничување на продолжението на корорнарна атероматозна плоча и можна регресија на веќе постоечките лезии
Инхибитори на намалување на HMG-COA. статини
- најефикасен и најдобро толериран - изолиран од габа, Penicillum citrinum - Првиот статин што се користи терапевтски е ловастатин
Механизам на дејство - ја намалува синтезата на холестерол со инхибиција на хидроксиметил глутарил Co A редуктаза Инхибиција на de novo хепатален холестерол синтеза намалување на интрацелуларни резерви на холестерол на крајот - намалување на плазма холестерол
ЕФЕКТИ НА СТАТИНИТЕ ВО ЛИПИДНИТЕ ПАРАМЕТРИ
На ЛДЛ-Ц: - намалување за 25% - 45%, во зависност од употребениот статин и дозата - Максимален ефект по 10 дена - Поволен ефект - кај сите пациенти со зголемен ЛДЛ-Ц (со исклучок на пациенти со фамилијарна хиперхолестеролемија хомозиготна форма.
б) На триглицериди над 250 mg% - ефективно намалени со статини (35-45%). под 250 mg% - 20-25% намалување, во зависност од употребената доза и статинот.
в) На HDL-CHDL-C во нормални граници - го зголемува HDL-C за 5-10%. Низок HDL-C - помал раст
г) Други ефекти на статини - Зголемена синтеза на азотен оксид на ендотелијални клетки и подобрување на ендотелијалната дисфункција Антивоспалително дејство: ја намалува плазматската концентрација на Ц-реактивен протеин Антиоксидативно дејство: ја намалува подложноста на липопротеините до оксидација - Ја инхибира агрегацијата на тромбоцитите
- биорасположивост - променлива 5-30% - екстензивен метаболизам на првиот премин преку црниот дроб - Ловастатин и симвастатин - про-лекови активирани по првиот хепатален премин - хепатален метаболизам, некои раѓаат активни метаболизами - високо врзување со албумин - Т1/2 е 1 -4 часа, подолго со аторвастатин (20 ч). - доминантна елиминација преку столица - комуницира со ензимски инхибиторни лекови.
Сите видови на хиперлипидемија со хиперхолестеролемија, освен во семејна хиперхолестеролемија - Избор на статин - во зависност од односот цена/ефективност. - Третманот треба да се продолжи доживотно.
Следење на третманот: - АСАТ и АЛАТ трансаминази еднаш на секои 3-6 месеци - Правастатин - кај деца над 8 години со хетерозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија - Ефектите на статини кај бремени жени не се познати
1. Хепатотоксичност: - зголемување на серумските трансаминази 1-3 пати; - ретка (1-3%), сериозна слабост на црниот дроб многу ретка
2. Миопатија: - се јавува ретко (0,17% од пациентите). - Се манифестира со: интензивна болка во мускулите, синдром на псевдо-инфлуенца, мускулна слабост, замор, со прогресивна еволуција. - Се појавуваат миоглобинурија, откажување на бубрезите, па дури и смрт. - Фаворизирани фактори -: напредна возраст, откажување на црниот дроб и бубрезите, системски заболувања, особено дијабетес, хипотироидизам, мала тежина.
- Во случај на комбинирана терапија со влакна, статини - администрирани во мали дози, 25% од вообичаената доза во единечна администрација! - недостаток на одговор или отпорност на третман со статин n (8-10%) од случаите
Контраиндикации за бременост (прекинати 6 месеци пред бременоста)
Интеракции на лекови - влакна особено гемфиброзил (38%), циклоспорин, дигоксин, варфарин, макролиди, метронидазол - може да попречат во метаболизмот на статинот, да го зголемат ризикот од миопатија
ЛОВАСТАТИНА (Мевакор, Холетар, Медостатин) ппр. 20, 40 mg - лек - Почетна доза - 20 mg, зголемена на секои 3-6 недели до 80 mg на ден - Ефикасност - подобро ако дозата е поделена на 2 дози од 40 mg. Индикации фамилијарна хиперхолестеролемија, IIa, IIb, хетерозиготна форма на примарна холестеролемија (IIa) како додаток на диетата; повеќекратна хиперлипопротеинемија
СИМВАСТАТИН (Мивастин, Зокор, Василип) - комп. 5, 10, 20 и 40 мг филмови.
- сличен на ловастатин - Почетна доза - 20 мг/ден пред спиење, ако ЛДЛ-Ц не е превисока - кога се започнува со 40 мг се создава најмногу до 80 мг на ден. - кај пациенти кои земаат ниацин или влакна не надминуваат 20 мг на ден
ПРАВАСТАТИН (Липостат) cpr. 10, 20 и 40 мг - Започнува со 20 мг на ден, максимум 80 мг/ден навечер. ФЛУВАСТАТИН (Лескол) капчиња. 20 и 40 мг. ретардација. 80 mg - 20 mg првично, максимум 80 mg/ден навечер ATORVASTATIN (Sortis) cpr. 10, 20, 40 и 80 мг филм - долг Т1/2 - може да се администрира во кое било време од денот - Првично - 10 мг на ден, максимум 80 мг на ден - најголема ефикасност во намалувањето на ЛДЛ-Ц, намалува најмногу многу TG.ROSUVASTATIN (Крестор) cpr. филм 10, 20 и 40 мг - долг Т1/2 - може да се администрира во кое било време од денот - 5-10 мг на ден. „Треба да бидете внимателни.
Статини + влакна многу ефикасни особено кај пациенти со високи концентрации на ЛДЛ-Ц и хипертриглицеридемија го зголемува ризикот од миопатија на влакна - во максимална доза, и статин во 25% од максималната доза. Најчесто користен фибрат во комбинација со статини е фенофибрат. 2. Статини + јонска размена на бубрези - Зголемување за 20-30% на максималниот ефект на намалување на LDL-C 3. Статини + ниацин - го зголемува ефектот на намалување на нивото на LDL-C, но исто така и на инциденцата на миопатија.
- растворлив во вода, комплекс на витамин Б, активна форма никотинамид-аденин-динуклеотид - предизвикува намалување на сите серумски липиди - ефект на намалување на липидите - во повисоки дози отколку што е потребно за да се потврди витаминскиот ефект. ЛДП липопротеини - намалување за 20-30%, макс. по 3-6 недели ТГ - се намалува за 35-45% ХДЛ холестерол се зголемува за 30-40% - ја ублажува дисфункцијата на васкуларниот ендотел поврзана со хиперхолестеролемија и атеросклероза. - клинички ограничена употреба поради несакани ефекти
МЕХАНИЗАМ НА АКЦИЈА - при високи дози (g) силно ја инхибира липолизата во масното ткиво - ги намалува триглицеридите и холестеролот (LDL, VLDL)
ФАРМАКОКИНЕТИКА - целосно апсорбирана од дигестивниот тракт - Т1/2 е 1 час - 3 дневни дози - Се претвора во никотинамид кој е вграден во кофактор (NAD +) никотинамид-аденил-динуклеотид. - Елиминација - бубрежна во форма на никотинурна киселина или во непроменета форма при високи дози.
ИНДИКАЦИЈА Третман на хиперлипидемии од типот IIb и IV (ги зголемува LDL и VLDL) Тешка хиперхолестеролеемија во комбинација со други зголемувања на HDL на тромбоцитите во липидите. Дози: 2-6 g/ден во 3 дози
ПОДГОТОВКИ: никотинска киселина cpr. Капчиња од 100 мг Аципимокс (Олбетам) 250 мг - Дериват на никотинска киселина, 500-700 мг/ден во 2-3 оброци.
НЕДВРЕМНИ РЕАКЦИИ Интензивен пруритус, посредуван од пруритус, пруритус, алкохол или врели задници Тежина, старост, болки во стомакот - администрација после јадење Инхибиција на лачење на тубуларна урична киселина - хиперурикемија и гихт Промена на толеранција на глукоза Хепатотоксичност
Контраиндикации: - Чир на желудник или дванаесетпалечното црево
- Деривати на влакна киселина со сличен механизам на дејство
- стимулација на липопротеинска липаза - создавање на хидролиза на ТГ и катаболизам на ВЛДЛ го намалува холестеролот во плазмата - го зголемува и лачи холестеролот со измет - ја инхибира синтезата на црниот дроб и промовира оксидација на масните киселини - ХДЛ се зголемува умерено - антитромбогените и антитромбоцитните својства
По избор кај хиперлипидемии тип III (дисбеталипопротеинемија) Тешка хипертриглицеридемија (ТГ> 1000 мг%) - ризик од панкреатит Семејна хиперлипидемија комбинирана.