Хронична лимфоцитна леукемија (КЛЛ) - симптоми, дијагностика, терапија Yellowолт список

Денес, CLL е класифициран како не-Хочкинов лимфом. Кај овој карцином, се менуваат зрелите Б-лимфоцити, кои обично се наоѓаат во лимфните јазли и ткива.

Хронична лимфоцитна леукемија (КЛЛ): преглед

дефиниција

Денес, CLL веќе не се смета како леукемија, туку како малигнен лимфом (не-Хочкинов лимфом). Во CLL, зрелите Б-лимфоцити, кои обично се наоѓаат во лимфните јазли и ткива, се менуваат. Терминот леукемија во името потекнува од фактот дека променетите, нефункционални лимфоцити кај пациенти со КЛЛ обично се јавуваат и во крвта. Во текот на болеста, променетите леукоцити се множат на неконтролиран начин и главно се акумулираат во крвта, коскената срцевина, лимфните јазли, слезината и црниот дроб и со тоа се повеќе го нарушуваат нормалното формирање на крв во коскената срцевина, како и здравите органи и нивната функција.

Епидемиологија

ХЛЛ е најчестата леукемична болест во Централна Европа. 25% од сите леукемии можат да бидат доделени на оваа форма. Мажите се погодени скоро двапати почесто од жените. Болеста се јавува првенствено на старост, со просечна возраст при првична дијагноза околу 73 години. Инциденцата во Германија е околу 5 случаи на 100.000 луѓе на возраст од 40 до 50 години и 30 случаи на 100.000 лица на возраст од 70 до 80 години. Во Германија, околу 1.000 мажи и 850 жени умираат од CLL секоја година.

причини

Досега нема јасен доказ дека CLL е предизвикана или промовирана од инфективна причина (на пр. Вируси). Истражувачите се сомневаат дека хромозомските преместувања се активираат. Обично има неколку такви промени.

Факторите на ризик вклучуваат старост, органски растворувачи и позитивна семејна историја.

Патогенеза

Болеста се развива како број на клонови на зрели, малоклеточни Б-лимфоцити кои повеќе не се функционални.

Во молекуларна генетска анализа со употреба на флуоресценција in situ хибридизација (FISH), истражувачите откриле генетски промени во хромозомите кај над 80% од пациентите, најчесто бришење на хромозомот 13 (del (13q)). Другите промени вклучуваат бришење на хромозомот 11 (дел (11q)) и 17 (дел (17p)), како и трисомија 12. Овие хромозомски промени се во корелација со клиничките наоди и беа независни предвидувачи на прогресијата и преживувањето на болеста. Пациентите со del (17p) покажаа најкраток интервал без третман, а пациентите со del (13q) најдолг. Анализите на геномот, исто така, доведоа до диференцијација на клинички релевантните подгрупи со различни патеки за пренос на сигнал што можат да се користат терапевтски.

Поради различните генетски промени, меѓу другото, CLL покажува многу хетерогени курсеви за болести. Околу половина од пациентите со КЛЛ остануваат во Бинет фаза А и не бараат никаква терапија за цел живот. Сепак, CLL, исто така, може да трае бргу напредувачки, агресивен тек на болеста.

Симптоми

Околу 20% од пациентите се асимптоматски. Нема карактеристичен водечки симптом. Крвната лимфоцитоза (моноклонална Б лимфоцитоза [МБЛ]) често се наоѓа случајно како дел од рутински преглед. Раните симптоми на CLL се:

Намалување на перформансите
Б симптоми (треска, ноќно потење, губење на тежината)
Безболен оток на лимфните јазли (подоцна кај 50% од пациентите).

Симптомите во понатамошниот тек на болеста се:

Симптоми на кожа (30% од случаите) како што се чешање, егзема, пунктоформно крварење, нодуларни инфилтрати и папули, бледа кожа и мукозни мембрани
Инфекција со херпес (херпес зостер/херпес симплекс), микози
Спленомегалија (чувство на притисок во горниот лев абдомен)
Хепатомегалија со инфилтрација на портални лимфоцити
Паротиден оток и вклучување на лакрималната жлезда (синдром на Микулич)
висок процент на зрели лимфоцити во коскената срцевина
Синдром на недостаток на антитела поради поместување на Б-клетките
Автоимуна тромбоцитопенија и автоимуна хемолитичка анемија (синдром на Еванс) (50% од пациентите)
зголемен IgM
зголемени нивоа на тимидин киназа и β2-микроглобулин.

Дијагноза

Индикацијата за првичната дијагноза произлегува од клиничката, медицинската лабораторија или слики на сомневање за CLL, малиген лимфом или друга хематолошка неоплазија. Во случај на перзистентна лимфоцитоза (> 50% леукоцити или> 5 G/l) и/или лимфаденопатија и/или спленомегалија и/или автоимуна цитопенија што не може да се објасни поинаку, треба да се изврши CLL дијагноза.

Следниве постапки за испитување се користат при првична дијагноза на CLL:

анамнези
Физички преглед со целосно испитување на статусот на периферните лимфни јазли и проценка на големината на црниот дроб и слезината
Машинска крвна слика (барем хемоглобин, број на леукоцити, број на тромбоцити)
микроскопска диференцијална крвна слика
Имунофенотипизација на периферна крв
Клиничка хемија
директен тест за антиглобулин
Абдоминална сонографија
Рентгенска слика или компјутерска томографија (КТ)/магнетна резонанца (МРИ)
цитолошки и/или хистолошки преглед на коскена срцевина или лимфни јазли
Анкета на цито-и молекуларно-генетски карактеристики или серумски маркери.

Дијагнозата на CLL се заснова на следниве критериуми на Меѓународната работилница за CLL (IWCLL) 2018:

Откривање на најмалку 5.000 клонални Б-лимфоцити на μl во периферната крв најмалку 3 месеци. Под оваа вредност, МБЛ може да се утврди ако нема симптоми (Б симптоми, лимфаденопатија, хепатомегалија, спленомегалија, цитопенија, итн.)
Доминација на мали, морфолошки зрели лимфоцити во цитолошкиот преглед на крвната мачка
Коекспресија на антигени на Б-клетки CD19, CD20 и CD23 со Т-клеточен антиген CD5 во мултипараметричен имунофенотипирање. Исто така, карактеристичен е и релативно слабиот израз на површинскиот имуноглобулин, CD20 и CD79b. Моноклоналноста на клетките може да се открие со ограничување на лесен ланец (Igκ или Igλ), по можност со двојно обележување на CD19/Igκ или CD19/Igλ.

Инсценирање
Откако ќе се потврди дијагнозата на CLL, клиничкото стадирање треба да се спроведе според Binet или Rai. Во Европа, главно се користи системот Binet прикажан подолу:

терапија

CLL сè уште не се лекува со конвенционална хемотерапија, терапии базирани на антитела или третман со специфични инхибитори, но подобрувањето на симптомите и преживувањето за многу години може да се постигне кај повеќето пациенти. Единствената куративна опција е трансплантација на алогена матични клетки.

Терапијата зависи од фазата на болеста. Во случај на рана фаза на болеста (фаза Бинет А или Б, фаза на Раи 0, I или II), терапијата генерално сè уште не е спроведена, но текот најпрво се забележува внимателно („гледај и чекај“). Според моменталната состојба на знаење, почетокот на терапијата за асимптоматски пациенти не го продолжува преживувањето. Третмани како што се Б. со антибиотици, антимикотици, имуноглобулини или тромбоцитни концентрати во прашање.

Ако веќе има отоци на лимфните јазли, компликациите (како што се тешка анемија или тромбоцитопенија, Б-симптоми) се третираат со комбинација на хемотерапевтски агенси и моноклонални антитела (на пример, ритуксимаб). Режимите на терапија кои се користат за лекување на ХЛЛ вклучуваат:

Шема на пупки (хлорамбуцил/преднизолон)
FCR-шема (флударабин/циклофосфамид/ритуксимаб)
PCR-шема (пентостатин/циклофосфамид/ритуксимаб)
Шема на БР (бендамустин/ритуксимаб).

Хемоимунотерапијата треба да се претпочита на постарите, „чисти“ шеми на хемотерапија, како што е шемата CHOP (циклофосфамид/хидроксидауномицин, хидроксидаунорубицин/винкристин, како што се онковин/преднизон, преднизолон).

Ако системската терапија не е доволно успешна, локалниот третман со зрачење на големи лимфни јазли може да се користи како палијативна мерка. Насочени инхибитори кои интервенираат во преносот на сигналот на рецепторите на Б-клетките или регулирањето на програмираната клеточна смрт се повеќе се користат.

Со брзиот развој на нови дијагностички процедури, лекови и режими на третман, препорачаната терапија брзо се менува. На пациентите треба да им се понуди учество во соодветна клиничка студија.

Терапија од прва линија

Изборот на терапија зависи од коморбидитетот на пациентот, генетската позадина и функцијата на бубрезите. Комбинацијата на хемотерапевтски агенси флударабин и циклофосфамид со антитела ритуксимаб се препорачува како терапија од прва линија за пациенти во добра општа физичка состојба со малку коморбидитети („соодветно“). Алтернатива на ова е комбинацијата на бендамустин со ритуксимаб. Помалку интензивни хемоимунотерапии кои се состојат од левомицил или бендамустин во комбинација со антитела ритуксимаб се препорачуваат за пациенти со намалена општа состојба, зголемена коморбидитет и/или нарушена функција на бубрезите („несоодветна“). Ова може да се замени со понови антитела со подобар одговор, отатумумаб или опнутузумаб, кои, како ритуксимаб, ја препознаваат целната молекула ЦД20. За пациенти во лоша општа состојба, супортивната терапија е на прво место.

На пациентите со мутација на del (17p)/TP 53 треба, доколку е можно, да им се понудат клинички испитувања или терапија со инхибиторот на Btk киназа ибурутиниб. Пациенти кои не се погодни за ибурутиниб може алтернативно да им се понуди терапија со иделалисиб и ритуксимаб или венетоклакс.

Терапија на релапс и огноотпорни болести

Ситуација на релапсирана болест постои кога знаците на прогресивна болест се појавуваат откако ќе се постигне целосна или делумна ремисија (ЦР, ПР) најмалку шест месеци по завршувањето на терапијата. Ситуација на огноотпорна болест постои ако болеста покаже прогресивно во рок од шест месеци по завршувањето на антилеукемичната терапија или нема одговор на терапијата во смисла на делумна или целосна ремисија.

Исто така, терапија од втора линија, т.е. Х. Терапијата за пациенти кои релапсирале по почетната терапија зависи од состојбата на пациентот и генетската позадина. Ако помина повеќе од една година помеѓу примарната болест и релапсот по завршувањето на хемотерапијата или повеќе од две години по завршувањето на хемоимунотерапијата, терапијата од прва линија може да се повтори.

Како алтернатива на хемоимунотерапијата, терапија со нови супстанции, на пр. Б. инхибитор на тирузин киназа во Брутон, ибрутиниб, или комбинација на инхибитор на PI3 киназа иделализаб со ритуксимаб или отатумумаб или со друга нова супстанција z. Б. Венетоклакс може да се разгледа.

Изнемоштени пациенти треба да добијат терапија за поддршка. Други цитостатици, исто така, може да се користат во втора линија на терапија. Идеално, третманот треба да се направи како дел од клиничко испитување.

Користените лекови кои се веќе одобрени или сè уште се во фаза на развој се:

Акалабурутиниб
Алемтузумаб
Бендамустин
Хлорамбуцил
Цирмтузумаб
Циклофосфамид
Дувелисиб
Флударабин
HyQvia
Ибрутиниб
Иделалисиб
Обинутузумаб
Офатумумаб
Ритуксимаб
Ублитуксимаб
Венетоклакс.

Трансплантација на матични клетки

Во случај на огноотпорни курсеви за болест со генетски дефинирани високо ризични CLL-болести, треба да се разгледа алогена трансплантација на матични клетки.
Сепак, стратегиите за алогена трансплантација во CLL се поврзани со висок ризик од компликации и се погодни само за одредени пациенти.

Супортивна терапија

Во терапија за поддршка, може да се користи следново:

Профилактичка интравенска администрација на имуноглобулин кај избрани пациенти со КЛЛ со претходни опасни по живот бактериски инфекции и IgG вредност во серумот помала од 3 g/l
индивидуално прилагодена, редовна физичка обука
Балансирана исхрана (витамини и елементи во трагови, аминокиселини, масни киселини и секундарни растителни супстанции) според физиолошките потреби и, доколку е можно, преку природна, балансирана исхрана
Компензација за познати недостатоци (на пример, недостаток на витамин Д), совети за исхрана и, во случај на недоволно орално внесување, дополнување (пиење храна, прашок што содржи протеини или јаглехидрати)
Снимање на терапија и симптоми поврзани со болеста и идентификување на решенија
Доколку е потребно, психосоцијален или психо-онколошки, како и геријатриски совет и поддршка
доколку е потребно, палијативна нега.

Терапија во клинички испитувања

Третманот на хронична лимфна леукемија се развива и подобрува првенствено со помош на студии за оптимизација на клиничката терапија. Затоа, сите пациенти со CLL треба да бидат третирани во такви студии. Германската студиска група CLL (DCLLSG) спроведува клинички студии во областа на CLL.

прогноза

CLL има релативно добра прогноза поради нејзиното појавување во напредна возраст и честопати спориот тек. Средното преживување пред хемоимунотерапија и насочени лекови беше:

> 10 години во Бинет фаза А.
приближно 5 години во Бинет фаза Б.
2-3 години во фаза Бинет Ц.

Во фазите Б и Ц, сега се користат хемоимунотерапија и насочени лекови.

Релативната стапка на преживување од 5 години, која ја зема предвид смртноста кај општата популација, е 82,6% за жени и 82,4% за мажи.

Поради биолошко-молекуларната хетерогеност на CLL, јасно се забележуваат различни клинички курсеви во рамките на индивидуалните клинички фази. Досега се идентификувани голем број на прогностички фактори, кои ги разликуваат пациентите со CLL со прогностички поволна и неповолна прогресија на болеста.

Со цел подобро да се процени прогнозата пред да се започне терапија од прва линија, може да се утврди таканаречениот CLL-IPI (Меѓународен прогностички индекс). Поголема точка на вредност означува поголем ризик или помала 5-годишна веројатност за преживување.

Фактор на ризик	Изразување	Вредност на точката
Статус TP53	Избришани или мутирани	4-ти
Статус на мутација на IGHV	ненаменети	2
Серумски β2 микроглобулин	> 3,5 mg/dl	2
Клиничка фаза	Rai I-IV или Binet B-C	1
Возраст	> 65 години	1

Трансформацијата на Рихтер на CLL се карактеризира со брза прогресија на болеста со агресивен тек.

профилакса

Нема докази за ефективни превентивни мерки.

Навестувања

Трансформација на Рихтер

Трансформацијата на Рихтер (РТ, Рихтеров синдром) е хистолошка трансформација на CLL во дифузен лимфом на Б-клетки со големи клетки (DLBCL), клинички карактеризиран со брза прогресија на болеста со агресивен тек.

Пациентите покажуваат системски (Б) симптоми и брзо влошување на нивната општа состојба. Главниот наод е брзото зголемување на нодална или екстранодална туморна манифестација, честопати како удвојување на најголемата лезија во рок од три месеци.

Дијагнозата треба да се потврди хистолошки врз основа на биопсија на лимфен јазол или друг заболен орган. Може да се користи и аспирација на коскена срцевина, компјутерска томографија или ПЕТ-КТ.

Стратегијата за терапија се базира на онаа за агресивните Б-клетки не-Хочкинови лимфоми. Трансплантација на алогена матична клетка се препорачува за подобни пациенти. Понатамошни опции се хемотерапија со високи дози со автологна трансплантација на матични клетки, како и употреба на насочени инхибитори, последователни генерации на CD20 антитела или пристапи базирани на имунолошки клетки, вклучувајќи нивна комбинација со хемотерапија.

Автоимуна цитопенија

Автоимуна хемолитичка анемија (AIHA) и имунолошка тромбоцитопенија (ITP) се чести симптоми поврзани со CLL. Може да се користат следниве активни состојки:

Преднизолон
Поливален имуноглобулин
Ритуксимаб
Циклоспорин
ММФ
Азатиоприн
Циклофосфамид
Алемтузумаб
RCD
RCVP
R-CHOP.