Имунолошка хипотеза и етиопатоген невробиолошки модел на шизофренија Revista Romana de
Апстракт
Невропсихофармакологијата и имунологијата во моментов се две од најдинамичните гранки на медицинските науки. Бројни студии во моментов се однесуваат на сложените интеракции помеѓу невроните на мозокот и имуните клетки.
Корелацијата на етиопатогените хипотези од шизофренијата се фокусираше на теоријата за невроразвој, донесена во центарот на дискусиите за можните имунолошки импликации, поткрепена со низа аргументи. Така, Вилемејн (1989) забележува кај шизофрени пациенти:
намалување на бројот на лимфоцити во периферијата;
значително намалување на одговорот на митогенетската стимулација;
присуство на антицеребрални антитела;
намалени нивоа на интерлеукин-2;
абнормалности на MAP2 и MAP3 (поврзани протеини со микротубули), со промени во хипокампусот и периококната област.
Овие структурни промени исто така можат да бидат предизвикани од вклучување на имунолошки механизми; Дан и Ванг, 1985 година, на експериментален модел, покажаа дека хиперактивноста на интерлеукините-1б предизвикува промена на рамнотежните односи помеѓу различните невротрансмитери, особено во хипоталамичниот регион.
Козловски (2000) истакнува уште еден интересен елемент, имено намалувањето на гликоген синтетазата-3 (GSK-3b) во фронталниот кортекс во постмртните студии кај шизофреничарите.
GSK-3b е контролиран ензим во однос на имунореактивност, кој ја одредува трансдукцијата на сигналот предизвикан од невротрансмитери со зачувување на односот серин/тиронин и „цензурирање“ на митогената каскада предизвикана од протеини кинази и инозитол трифосфат, механизми директно вклучени во развојот на нервите.
Андреасен (1995) истакна дека симптомите на шизофренија се всушност последица на дисфункционални нарушувања, потенцијално структурни, во мозочните кола зависни од анатомската поддршка на „средната линија“:
интерталамусен судир (Meisenzahl, 1999);
промена на колото на јадрото аккуменс - хипоталамус - префронтален кортекс вклучен во недостаток на обработка на информации;
значително намалување на волуменот на грбното медијално јадро на таламусот со индукција на нервна депопулација во префронталниот кортекс и промена на колото на базалните ганглии поврзани со таламусот - кортекс - малиот мозок, деструктуирање одговорно за големи когнитивни дисфункции во шизофренија.
Други аргументи кои поддржуваат вклучување на имунолошки механизми во невробиолошкиот модел на етиопатогенезата на шизофренијата се претставени подолу.
Гланц (1997) бележи намалена имунореактивност на синаптофизин во префронталниот кортекс кај шизофреничарите.
Рос (1997) го проучува вклучувањето на имунолошкиот механизам на ниво на мембрана, преведен со промена на фосфолипидната каскада. Фосфолипазата А2 (PLA2) покажува покачени вредности во мозокот на пациенти со шизофренија, значително корелирани со распространетоста на позитивните симптоми, откриени со резултатот PANSS.
Onesонс и Мареј (1991), Вајнбергер (1996), Кроу (1997), во корелација со невроразвојните абнормалности во мозокот со нарушувања на имунолошкиот систем, нагласувајќи ја потенцијалната улога на имунитетот во патогенезата на шизофренијата уште од ембрионалниот период, миграцијата на клетките. неврони во кортексот (Брача, 1992). Инфекциите, преку вертикално пренесување на мајката и фетусот, со инфлуенца А2 и ХИВ вируси, признати дека имаат силен „шизофреногенетски“ ефект (Шам, 1992) влијаат на созревањето и развојните процеси на ЦНС.
Табела 1. Психијатриски несакани ефекти предизвикани од третман со цитокин и антицитоцин (по Кронфол и Ремик, 2000) Цитокин/антицитокин третирана состојба Психијатриски несакани ефекти
Интерферон-алфа Хепатит Ц, хронична миелоцитна леукемија, карцином на бубрежни клетки, малигни меланоми Замор, депресија, когнитивен дефицит, делириум, халуцинации, самоубиствени идеи.
Интерферон-бета мултиплекс склероза замор, депресија, когнитивен дефицит, делириум, халуцинации, самоубиствени идеи.
Интерферон-гама хронична грануломатоза, сарком на Капоси (СИДА) Замор, депресија, когнитивен дефицит, делириум, халуцинации, самоубиствени идеи.
Интерлеукин-1 карцином на метастатски дремливост, конфузија, заблуди.
Интерлеукин-2 метастатски карцином, СИДА Поспаност, конфузија, заблуди, депресија.
Голдман (1991) ги опишува структурните абнормалности во лимбичкиот систем и пелуцидниот септум. Структурните промени се значајни во споредба со контролната група во постмртните студии (Де Гриф, 1992).
Во последната деценија, истражувањето за улогата на цитокините доби особено значење во разбирањето на етиопатогенезата на шизофренијата и развојот на нови терапевтски линии. Под претпоставка дека цитокините комуницираат со невротрансмитерите на мозокот и дека нивото на овие супстанции е под влијание на стресот, идејата за поврзување на одредени форми на шизофренија со демодулацијата на автоимуниот одговор е напредната (Гангули и сор., 1987).
Третманот со цитокини и антицитокини специфични за автоимуни заболувања е во корелација со појава на психијатриски несакани ефекти во полето на однесување, афективност и размислување, достигнувајќи во некои случаи симптом на шизофрениформен изглед (Табела 1).
Со текот на времето, бројни студии се осврнаа на појавата на аномалии на цитокин кај пациенти со шизофренија (Brar, 1995, Villemain, 1989). Последователно, Гангули и сор. (1997) покажа дека производството на интерлеукин-2 се намалува кај млади пациенти со доминација на негативни симптоми.
Друга абнормалност на имунолошкиот систем кај шизофренија е зголемување на бројот на растворливи рецептори на интерлеукин-2 (Rapaport, 1993). Јанг и сор. (1994) објавија зголемување на серумскиот интерлеукин-2 и интерлеукин-6. Истражувањата за зголемување на производството и нивото на интерлеукин-1 и антитуморен фактор се уште се неубедливи.
Контрадикторните резултати се должат на нехомогената природа на студиите заради големата варијабилност на клиничко-епидемиолошките фактори (времетраење на болеста, придружни болести, клиничка форма на шизофренија). Сепак, цитокините имаат дефинитивно учество во етиопатогенезата на некои форми на шизофренија, веројатно со мешање во вирусна инфекција или невроразвојна абнормалност.
Зголемувањето на интересот за автоимуна хипотеза за шизофренија се должи, од друга страна, на големиот број медицински состојби кои бараат третман со цитокини (карцином, автоимуни болести), честопати асоцирајќи психијатриска коморбидитет поврзана со основната болест.
На пример, интерферон е потребен како основна терапија во повеќе состојби (малиген меланом, мултиплекс склероза, хепатитис Ц) поради неговите антивирусни, антипролиферативни и имуномодулаторни својства. Несакани ефекти со низок/среден интензитет се појавуваат рано и се состојат од треска, тахикардија, мигрена, астенија, артралгија и мијалгија (Душеико, 1997), со тенденција на ремисија додека третманот продолжува. Психичките негативни ефекти се појавуваат по подолг латентен период, растејќи постепено по интензитет (Рено, 1987; Стриц, 1997), претставувано од:
замор, со честа појава, зависна од дозата и со тенденција на ремисија ако третманот е прекинат;
раздразливост, депресивно-вознемирени состојби, што доведува до самоубиствено однесување;
конфузни состојби со променлив интензитет;
ретко, маничен синдром;
делириум и халуцинации.
Механизмот на психијатриски несакани ефекти сè уште не е разјаснет, но се претпоставува дека тоа е дејство на цитокини врз невротрансмитерите (Дан, 1995). Поради оваа причина, се очекува да се започне со адјувантен психотропски третман со цел да се спречат овие несакани ефекти од раните фази на органско заболување (Левенсон, 1993). Од друга страна, корисноста на психотропните лекови се должи и на фактот што многу психијатриски симптоми се поврзани со органското заболување од нејзиното појавување, постои опасност од намалување на дозата или прекинување на третманот со интерферон.
Друг аспект на асоцијацијата на имунолошкиот систем - невротрансмитерите е претставен со модификација на вториот при воведување на медицински третмани. Така, беше потребно да се испита влијанието на психофармаколошките агенси врз нивото на цитокини (Роглер, 1998). Спроведени се студии кај пациенти со ментална болест, со улога на одредување на степенот до кој промените во нивото на цитокин се должеле на психофармаколошките својства на психотропните лекови или промените во клиничкиот статус на основната болест.
Ин витро истражувањето покажа дека голем број невролептици, вклучително и хлорпромазин, имаат инхибиторен ефект врз производството на интерлеукин-2, антитуморен фактор и интерферон кај човечки лимфоцити (Шлеунинг, 1989), што е потврдено со студии врз животни (Бертини, 1993).
Кај луѓето, невролептичкиот третман е во корелација со зголемување на серумското ниво на растворлив рецептор интерлеукин-2 и намалување на растворливиот рецептор интерлеукин-6 (Мејс, 1994). Друга линија на истражување покажува дека електроконвулзивната терапија е поврзана со значително зголемување на нивото на интерлеукин-6 во плазмата (Kronfol, 1990).
Иако директната поврзаност помеѓу нивото на цитокин и етиопатогенезата на шизофренијата сè уште не е утврдена, резултатите од истражувањето наметнуваат неколку потенцијални заклучоци при изборот на оптимална терапевтска варијанта, имено:
имунолошкиот систем комуницира со невротрансмитерите, дејствувајќи на мозокот како невромодулатори;
вклучувањето на имунолошкиот систем во психопатологијата е сигурно, бидејќи тие влијаат на важните психички функции и активности;
човечките студии се оптеретени со големата варијабилност на клиничките и епидемиолошките фактори;
промените кај имуномодулаторите кај шизофренични пациенти или кај оние кои примаат невролептичен третман се скоро постојани.
Врз основа на овие податоци, ние тврдиме дека шизофренијата е прогресивно невроразвојно нарушување во кое се заплеткуваат два главни механизми и/или меѓусебно условени: апоптоза и имунореактивност. Покрај тоа, ние веруваме дека имунореактивноста може да биде предизвикувачки фактор на примарните апоптотски механизми, но исто така и на секундарните предизвикани од некои антипсихотични супстанции.