Инхибитори на ароматаза Критичен попис

Банис-Палучовски, Малгората; Кравчик, Наталија; Фем, Тања; Милер, Волкмар

Во адјуванс амбиент, инхибиторите на ароматазата се користат по редослед со тамоксифен кај пациенти во менопауза. Која од двете активни состојки се користи прво, се определува индивидуално. Дури и во пременопаузата, инхибиторите на ароматазата може да се користат во комбинација со супресија на јајниците.

Секоја година околу 70 000 жени во Германија развиваат рак на дојка (1). Во 80-85 проценти од случаите, тоа е хормонско рецепторно-позитивно заболување кое обично се третира со ендокрини нарушувања - без оглед на другите системски терапевтски пристапи. Неколку класи на супстанции се достапни како опции за терапија:

Инхибитори на ароматаза (исто така, инхибитори на ароматаза = АИ),
Тамоксифен како селективен модулатор на естроген рецептор (СЕРМ),
Фулвестрант како регулатор на селективен рецептор на естроген (СЕРД) исто така
GnRH агонисти за супресија на јајниците.

Инхибиторите на ароматазата имаат цврсто место во терапијата и на раниот и на метастатскиот карцином на дојка. Во моментов има три инхибитори на третата генерација на ароматаза:

Летрозол,
Анастрозол и
Ексеместан.

Следниот напис ја објаснува клиничката важност на инхибиторите на ароматаза и тековните упатства за ендокрина терапија.

Инхибиторите на ароматазата го спречуваат последниот чекор во конверзијата („ароматизација“) на андрогените претходници во естрогени во мускулното и масното ткиво. Тука се одвива биосинтезата на естроген по менопаузата. Нестероидната АИ - анастрозол и летрозол - се врзуваат конкурентно со делот од хем на ароматазата; стероидната АИ еземестан, сепак, неповратно го инактивира ензимот.

Сепак, овие супстанции не го намалуваат доволно производството на страдијаол во јајниците. Со блокирање на периферното формирање на естроген, оската на гонадотропинот може дури и да се активира во пременопаузата, а последователно може да се појави и прекумерна стимулација на јајниците. Поради оваа причина, терапијата со инхибитори на ароматаза е контраиндицирана кај жени во менопауза без дополнителна супресија на јајниците (хируршка или медицинска).

Опсег на несакани ефекти

Типичните несакани ефекти на АИ вклучуваат негативни ефекти врз коскениот систем (Табела 1). Зголемената ресорпција на коските и намалувањето на густината на коските го зголемуваат ризикот од остеопороза. Студијата ATAC покажа дека ризикот од фрактура на коска е значително поголем за време на терапијата со анастрозол отколку со тамоксифен. Стапката на фрактури за време на следењето по завршувањето на ендокрината терапија беше иста во двете групи (2).

Актуелното упатство за С3 за остеопороза (www.dv-osteologie.org) препорачува да се снимаат дополнителни фактори на ризик (на пр. Ко-лекови со кортикостероиди, неподвижност) пред да се започне со третман со АИ и, доколку е потребно, основна дијагностика со проверка на коскената густина > 60 години).

Табела 2 дава преглед на разумните мерки за превенција и третман на остеопороза предизвикана од терапија.

Понатаму, мијалгија и артралгија често се јавуваат во првите месеци од терапијата со АИ и можат да ја нарушат усогласеноста на пациентот. Аналгетска терапија со нестероидни антиинфламаторни лекови, губење на тежината во случај на дебелина и физичка активност може да ги подобрат симптомите. Бидејќи појавата на болки во зглобовите е најчеста причина за прекинување на терапијата, и образованието и ефективното справување со симптомите играат важна улога.

Симптоми во менопауза, како што се топли бранови, потење и сувост на вагината, се јавуваат поретко со АИ терапија отколку со тамоксифен.

Ризикот од тромбоемболиски настани и рак на ендометриумот е исто така помал за време на терапијата со АИ отколку со тамоксифен.

Ендокрина терапија на не-метастатски карцином на дојка

Ендокрината терапија е составен дел од помошен третман на хормонски рецептор-позитивен, не-метастатски карцином на дојка. Работната група за гинеколошка онкологија (АГО) смета дека траењето на терапијата од пет години е сегашен стандард. Треба да се размисли за продолжување на терапијата до десет години, особено ако се зголеми ризикот од повторна појава.

За многу години, тамоксифен е стандард за жени во менопауза со позитивен хормонски рецептор рак на дојка. Комисијата АГО Мама во моментов препорачува адјувантна терапија со тамоксифен од пет до десет години, се додека терапијата е толерантна, а пациентот е во менопауза (www.ago-online.de).

Ако пациентот стане дефинитивно постменопаузален за време на третманот, терапијата може да се продолжи како продолжена адјуванса со инхибитор на ароматаза (3).

Од објавувањето на податоците од две студии во фаза III (TEXT и SOFT), инхибиторите на ароматаза може да се користат и во предменопауза, но само во комбинација со супресија на јајниците. Двете студии ја испитале релевантноста на супресија на јајниците со АИ наспроти тамоксифен. Терапијата со екместан значително го намали ризикот од релапс отколку третманот со тамоксифен, но не може да се покаже никакво влијание врз целокупното преживување (4). Оваа опција во моментов се препорачува претпазливо поради спектарот на несакани ефекти.

АГО посочува дека поголема усогласеност со тамоксифен е поефикасна од комбинацијата на аналог на АИ + GnRH со ограничена усогласеност.

Кај жени во менопауза, инхибитори на ароматаза и тамоксифен се достапни како дополнителни опции за третман. Покрај „однапред“ терапија (пет години АИ), исто така е можна и таканаречена терапија со прекинувач со промена на лекови (Тамоксифен → АИ или АИ → Тамоксифен).

Пациентите со зголемен ризик од релапс (на пример, јазол-позитивни) особено имаат корист од терапија со инхибитори на ароматаза; Во овој колектив, Комисијата АГО Мама претпочита да започне терапија со АИ кога се одлучува за прекинувачка терапија.

Една група за која може да се покаже јасна придобивка од претходниот третман со АИ се жени со инвазивни лобуларни карциноми (5).

Понатаму, кај пациенти со висок ризик по пет години прекината терапија, се препорачува да се продолжи со ендокриниот третман, при што вкупното времетраење на АИ терапијата не треба да надминува пет години (6, 7).

На пациентите кои примале петгодишна терапија со тамоксифен може да им се понуди продолжена адјувантна терапија (ЕАТ) со АИ (6).

Во моментов е нејасно дали жените кои биле третирани „однапред“ со инхибитор на ароматаза пет години ќе имаат корист од продолжена адјувантна терапија со тамоксифен; Доколку е потребно, за ова може да се дискутира ако постои зголемен ризик од повторна појава (6).

Ендокрина терапија на метастатски карцином на дојка

Комисијата АГО Мама препорачува, доколку е можно, да се одреди статусот на рецептор на метастазите. Во некои случаи, се забележува промена во биологијата на туморот во текот на болеста (8). Ендокрината терапија е на прво место кај пациенти со позитивно на хормо-рецептор ХЕР2-негативно заболување. Исклучок се жени со висок притисок на ремисија поради опасна по живот или силно симптоматска метастаза, за кои треба да се претпочита хемотерапија поради побрз одговор на терапијата.

Во пременопауза, по избор на терапија е исклучување на функцијата на јајниците со употреба на GnRH аналози во комбинација со тамоксифен. Монотерапија со тамоксифен е исто така можна. Друга опција е комбинирање на инхибитори на ароматаза со супресија на јајниците.

Во постменопаузата, покрај инхибиторите на ароматазата, може да се користат и тамоксифен и фулвестрант. Изборот на терапија во суштина зависи од претходните терапии (Табела 3).

Пациентите кои примале тамоксифен како адјуванс или кои не примале ендокрина терапија, треба да се третираат со нестероиден инхибитор на ароматаза (летрозол/анастрозол) во првиот чекор на терапијата во согласност со препораките на АГО.

Доколку инхибиторот на ароматазата веќе бил користен во адитивантна средина, пациентот треба да прими фулверант или тамоксифен со долг интервал без третман (> 12 месеци).

Доколку интервалот без терапија е краток, АГО препорачува прва линија на терапија со стероиден инхибитор на ароматаза егземестан во комбинација со инхибитор на mTOR еверолимус. Во студијата BOLERO2, во споредба со монотерапија со егземестан, преживувањето без прогресија беше значително подобрено со оваа комбинација (9). Спектарот на несакани ефекти на еверолимус вклучува мукозитис, инфекции, нарушена толеранција на глукоза, промени во крвната слика и пневмонитис. Профилакса на стоматитис е од особено значење. Пациентите треба да бидат едуцирани за лесна хигиена на забите, миење на устата и избегнување на многу топла или кисела храна.

Оралниот инхибитор на ЦДК4/6 палбоциклиб е нов лек кој неодамна е одобрен во САД за прв третман на хормонски рецептор-позитивен ХЕР2-негативен карцином на дојка во комбинација со летрозол. Студијата PALOMA-1 покажа значително зголемување на интервалот без прогресија кај жени кои примале летрозол и палбоцицилб во споредба со монотерапија со летрозол (10). Оралната терапија со палбоциклиб добро се поднесува. Оваа опција за терапија во моментов е достапна само за пациентите во Германија како дел од студиите. ▄

ДОИ: ДОИ: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.03

Д-р медицински Малгоргата Банси-Палучовски

Клиника за жени, Кат. Мариенкранкехаус Хамбург, Хамбург

Д-р медицински Наталија Кравчик
Проф. медицински Тања Фем
Универзитетска женска клиника во Дизелдорф, Дизелдорф

Проф. медицински Волкмар Милер
Клиника и поликлиника за гинекологија, универзитетска болница
Хамбург-Епендорф, Хамбург

Изјава за конфликт на интереси: Авторот Банис-Палучовски изјавува дека нема
Постојат судири на интереси. Проф. Фем има добиено предавања од Новартис, Фајзер, АстраЗенека и Рош.