ИСТРАУВАЕ НА ИНТЕРАКЦИИТЕ НА ДРОГА ВО МЕТАБОЛСКИОТ СИНДРОМ

ИСТРАУВАЕ НА ИНТЕРАКЦИИТЕ НА ДРОГОВИ ВО МЕТАБОЛСКИОТ СИНДРОМ Резиме на докторската теза Научен координатор Проф. Унив. Д-р Елена ăатилина ЛУПУШОРУ Студентка на доктор Ана Роксана РУСУ (ГИНЦЕАНУ-РУСУ) Јачи 2019

синдром

СОДРИНА СОДРИНА ВОВЕД. 1 I. ОПШТИ ПОДАТОЦИ. 1 I.1. Кратка историја. 1 I.2. Дефиниција на метаболички синдром. 3 I.3. Преваленца на метаболички синдром. 4 I.4. Фактори на ризик за метаболички синдром. 5 II. Метаболичен синдром и нејзините компоненти. 6 II.1. Компоненти на метаболички синдром. 6 II.1.1. Отпорност на инсулин. 6 II.1.2. Дислипидемичен синдром. 7 II.1.3. Висок крвен притисок. 8 II.2. Метаболичен синдром и функција на црниот дроб. 9 II.3. Метаболичен синдром и урична киселина. 10 II.4. Метаболичен синдром и воспалителен синдром. 11 II.4.1. Ц-реактивен протеин. 13 II.4.2. Интерлеукини. 13 II.4.3. Фактор на некроза на тумор-α. 16 II.4.4. Инхибитор на активирач на плазминоген. 16 II.4.5. Адипонектин. 17 II.4.6. Лептин. 17 II.4.7. Резистин. 18 II.4.8. Висфатин. 18 II.4.9. Оментина I. 18 II.4.10. Кортизол. 18 II.4.11. Ефектите од вежбање врз стрес/воспаление кај метаболички синдром. 19 јас

II.5. Метаболичен синдром и кардиоваскуларен ризик. 20 II.6. Метаболичен синдром и оксидативен стрес. 22 II.7. Метаболичен синдром и протромботичен статус. 27 II.8. Метаболичен синдром и мозочен удар. 28 III. УПРАВУВАЕ СО МЕТАБОЛИЧНИОТ СИНДРОМ. 30 III.1. Оптимизација на животниот стил. 30 III.2. Фармакотерапија на метаболички синдром. 33 III.3. Баријатриска хирургија. 40 IV. ЛИЧНИОТ ДЕЛ. 41 IV.1. Експериментално истражување. 41 IV.1.1. Истражувачка мотивација. 41 IV.1.2. Цел на студијата. 41 IV.1.3. Цели на студијата. 41 IV.1.4. Истражување на етиката. 41 IV.1.5. Метод на студија. 42 IV.1.5.1. Тест за вежбање. 42 IV.1.5.2. Лабораториски прегледи. 43 IV.1.5.3. Евалуација на оксидативниот стрес. 44 IV.1.6. Статистичка анализа на податоците. 45 IV.1.7. Резултати. 45 IV.1.7.1. Анализа на компонентите на оксидативниот стрес и воспалителниот синдром кај стаорци подложени на физички стрес во тестот за вежбање. 45 IV.1.7.1.1. Проценка на способноста на животното да издржи физички напор. 45 IV.1.7.1.2. Евалуација на лабораториските истражувања. 52 ii

IV.1.7.1.3. Анализа на компонентите на метаболичкиот синдром. 58 IV.1.7.1.4. Проценка на функцијата на црниот дроб. 65 IV.1.7.2. Анализа на корелациите помеѓу компонентите на оксидативниот стрес и воспалителниот синдром со компонентите на метаболичкиот синдром кај стаорци подложени на физички стрес. 68 IV.2. Фармакоепидемиолошки истражувања. 89 IV.2.1. Истражувачка мотивација. 89 IV.2.2. Цел на студијата. 89 IV.2.3. Цели на студијата. 89 IV.2.4. Истражување на етиката. 89 IV.2.5. Метод на студија. 89 IV.2.6. Статистичка анализа на податоците. 91 IV.2.7. Резултати. 91 IV.2.7.1. Дијагностички критериуми - компоненти на метаболички синдром. 91 IV.2.7.1.1. Абдоминален обем. 91 IV.2.7.1.2. Ниво на серум триглицерид. 91 IV.2.7.1.3. Ниво на ХДЛ-холестерол. 91 IV.2.7.1.4. Вредност на крвниот притисок. 92 IV.2.7.1.5. Ниво на гликоза во серумот. 92 IV.2.7.2. Епидемиолошки аспекти. 92 IV.2.7.2.1. Демографски карактеристики на преоценувани пациенти. 92 IV.2.7.2.2. Еволуција на проучените параметри кај пациенти со метаболен синдром. 92 IV.2.7.2.3. Кардиометаболен ризик. 93 IV.2.7.3. Промени во специфични маркери за време на третманот на метаболички синдром. 93 IV.2.7.4. Интеракции со лекови и несакани ефекти. 98 iii

IV.2.7.4.1. Тест за избор на значење. 98 IV.2.7.4.2. Корелации помеѓу лековите и несаканите ефекти. 98 IV.2.7.4.3. Влијанието на лековите врз режимот на нарушување на ритамот. 101 IV.2.7.4.4. Интеракцијата на лековите со исхемична срцева болест и невролошки нарушувања. 102 IV.2.7.4.5. Дистрибуција на клинички манифестации на негативни ефекти. 103 IV.2.7.4.6. Врската помеѓу симптомите на несакани ефекти и другите маркери. 104 V. ДИСКУСИЈА. 105 VI. ЗАКЛУЧОЦИ. 125 АСПЕКТИ ЗА ОРИГИНАЛНОСТА НА ДОКТОРСКАТА ТЕЗА. 126 Перспективите се отворени од докторската теза. 126 БИБЛИОГРАФИЈА. 127 Докторската теза се состои од 126 страници, 57 цифри, 67 табели и 412 библиографски препораки. За пишувањето на апстрактот, избрани се ограничен број на фигури кои го чуваат своето нумерирање од тезата, а библиографијата е селективна. Клучни зборови: метаболен синдром, кардиоваскуларни заболувања, имуно-биохемиски маркери, терапија со лекови, несакани ефекти. Н.

соодветно при примена на превентивни мерки и промена на животниот стил. ГЛАВА IV ЛИЧНИОТ ДЕЛ Во експерименталните студии спроведени во рамките на оваа докторска теза сакаме да добиеме резултати што би можеле да ги отворат перспективите на подобра предвидливост во однос на контролата на вредностите на притисокот, во МС третирана со асоцијации помеѓу АКЕ инхибитори и НСАИЛ, но исто така и на хематолошки, биохемиски промени., имунолошки, на обележувачи на оксидативен стрес и воспаление кај МСТ стаорци подложени на стрес при физички напор. Добиените резултати можат да донесат корисни информации, кои треба да обезбедат можност за оптимизирање на тековните шеми на третман. ЦЕЛИ НА ДОКТОРСКАТА СТУДИЈА Општата цел на студијата Недоследноста на постојните податоци во литературата за фармакодинамичките ефекти на здруженијата на АКЕ-инхибитори со НСАИЛ кај лабораториски животни, доведе до проучување на ефектите на таквите асоцијации врз крвниот притисок, биохемискиот, имунолошкиот и оксидативниот стрес. со експериментално предизвикана МС, подложена на стрес. 2

Специфични цели Специфичните цели предложени за постигнување на општата цел на оваа експериментална студија беа следниве: експериментално истражување за ефектите од комбинацијата на еналаприл со индометацин, кетопрофен или нимесулид врз вредностите на крвниот притисок кај стаорци со МС предизвикана од холестерол; проценка на импликациите на комбинацијата на еналаприл со индометацин, кетопрофен или нимесулид на хематолошкиот профил (леукоцитна формула), биохемиски (холестерол, липиден профил, кортизол), имунолошки (способност на фагоцитоза на неутрофилни полиморфонуклеарни клетки во периферна крв), холестерол; експериментална истрага за ефектите од комбинацијата на еналаприл со индометацин, кетопрофен или нимесулид врз маркери на воспаление (интерлеукини: IL-1β, IL-6, TNF-α) и оксидативен стрес (супероксид дисмутаза, малондиалдехид, глутатион пероксидаза) кај МС стаорци диета предизвикана од холестерол; експериментална истрага за ефектите од комбинираната администрација на Еналаприл со Индометацин, Кетопрофен или Нимесулид врз локомоторната активност и физичката способност за издржливост при тест за стаорци (тест за присилна локомотоција) кај стаорци; 3

вршење и потенцирање на промени во клинички-параклинички истражувања кај пациенти со метаболички синдром; проценка на корелациите помеѓу биохемиските маркери и специфичните лекови кај пациенти со дијагностициран метаболен синдром. МАТЕРИЈАЛ И МЕТОД Експериментално истражување За експерименти беа користени бели стаорци Вистар (со тежина од 150-200гр.), Подеднакво распределени по пол, кои доаѓаат од биобазата на Универзитетот за медицина и фармација, Григоре Т. Попа, Јаши. За да се предизвика дислипидемија, сите животни биле на диета со холестерол (0,2 g/kg телесна тежина/ден, 4 недели). Theивотните беа дистрибуирани во 9 групи (по 6 стаорци) и ги добија следниве супстанции, во единечна доза, интраперитонеално, според следниот протокол: Лот М1 (контрола 1): солен раствор - 0,5 ml/100 g тело; Лот М2 (контрол2): диета со холестерол Лот ЕНП: Еналаприл 1 мг/кг телесна тежина/ден; IND серија: Индометацин 1 mg/kg телесна тежина/ден; КЕТ многу: Кетопрофен 3 мг/кг телесна тежина/ден; НМС многу: Нимесулид 1,5 мг/кг телесна тежина/ден; Серија ENP + IND: Еналаприл 1 mg/kg телесна тежина/ден + Индометацин 1 mg/kg телесна тежина/ден; Серија ENP + KET: Еналаприл 1 мг/кг телесна тежина/ден + Кетопрофен 3 мг/кг телесна тежина/ден; Серија ENP + NMS: Еналаприл 1 mg/kg телесна тежина/ден + нимесулид 1,5 mg/kg телесна тежина/ден. 4

холестерол за периодот во кој ги спроведувавме експериментите; Третманот со еналаприл го засили локомоторното однесување и ја зголеми отпорноста на физички напор и заштитни ефекти врз оксидативниот стрес кај стаорци подложени на присилен физички напор во тестот за неблагодарна работа; администрацијата на Индометацин, Кетопрофен и Нимесулид имала ефект на намалување на отпорноста на лабораториските животни на напор, при тестот на присилно движење, а најистакнатите ефекти ги произведува Индометацин; комбинацијата на Еналаприл со Индометацин, Кетопрофен и Нимесулид, соодветно, малку ја подобри отпорноста на животните кон напор, во споредба со администрацијата на нестероидни антиинфламаторни лекови како единствен лек; НСАИЛ го намалија антихипертензивниот ефект на Еналаприл, намалувајќи ја отпорноста на лабораториските животни на присилен физички напор; кај хипертензивни пациенти се забележува присуство на проинфламаторен и прокоагулантен статус, како и покачени нивоа на урична киселина, што подразбира зголемен ризик од кардиоваскуларни заболувања; третманот со статин ги намали воспалителните процеси поврзани со пациенти со метаболички синдром; 17

употребата на Телмисартан умерено намалени нивоа на урична киселина во плазмата кај пациенти вклучени во студијата; Терапијата со периндоприл ги намали серумските нивоа на реактивни Ц-протеини кај пациенти со метаболички синдром; Ацетилсалицилна киселина, во антитромбоцитни дози, но и Клопидогрел предизвика намалување на високото ниво на шеќер во крвта кај пациенти со метаболички синдром; третман со ACE инхибитори, ARB и статини не произведе невролошки несакани ефекти или специфични клинички манифестации на корорнарна исхемија; поврзаноста помеѓу бета-блокаторите и статините, беше придружена со промени во исхемија на миокардот и употреба на антитромбоцитни лекови, произведе појава на невролошки манифестации. 18

СЕЛЕКТИВНА БИБЛИОГРАФИЈА 1. Aldaham S, Foote JA, Chow H-HS, Hakim IA. Ефект на статусот на пушење врз маркери на воспаление во рандомизирано испитување на сегашни и поранешни тешки пушачи. Int J Inflam 2015; 2015: 439396. 2. Американска асоцијација за дијабетес. Стандарди на медицинска нега кај дијабетес 2017. Нега на дијабетес 2017; 40 (Додаток 1): S1 S2. 3. Arivazhahan A, Bairy LK, Nayak V, Kunder SK. Студија за проценка на терапевтскиот ефект на еналаприл врз метаболички синдром предизвикан од оланзапин кај стаорци од istвезда. Ј Клин Дијагн Рес. 2017 година; 11 (2): FF01-FF06. 4. Barron AJ, Zaman N, Cole GD et al. Систематски преглед на оригинални наспроти лажни несакани ефекти на бета-блокаторите при срцева слабост со употреба на плацебо контрола: Препораки за информации за пациентот. Int J Cardiol 2013; 168 (4): 3572-3579. 5. Cannon CP, Cannon PJ. Физиологија. Инхибитори на COX-2 и кардиоваскуларен ризик. Наука 2012; 336 (6087): 1386-1387. 6. Cerit L. Фибриноген и Атеросклероза. Арк Брас Кардиол 2017; 108 (2): 189-190. 7. Чо С, Намконг К, Шин М и др. Кардиоваскуларни заштитни ефекти и клинички апликации на ресвератрол. J Med Food 2017; 20 (4): 323-334. 8. Дупас Ј, Ферај А, Гоанвец Ц и др. Метаболичен синдром и хипертензија кои се резултат на диета збогатена со фруктоза кај стаорци од istвезда. BioMed Res Int 2017; дои: 10.1155/2017/2494067. 19

базирана анкета во Малезија. PLoS One 2012; 7 (9): e46365. 18. Рубио-Руис М.Е., Дел Вале-Мондрагон Л, Кастрежон-Телез V и сор. Ангиотензин II и 1 7 за време на стареење кај стаорци со метаболички синдром. Изразување на AT1, AT2 и Mas рецептори во абдоминално бело масно ткиво. Пептиди 2014; 57: 101 108. 19. Санду РЕ, Узони А, Коман Ц, Попа-Вагнер А. Церебрална исхемија кај постарите лица. Ограничена антиинфламаторна ефикасност на третманот со индометацин. Rom J Morphol Embryol 2015; 56: 1111-1117. 20. Trofin F-P, Ciobica A, Cojocaru D et al. Зголемен статус на оксидативен стрес кај серумскиот стаорец по пет минути вежба со неблагодарна работа. Cent Eur J Med 2014; 9 (5): 722-728. 21. Viazzi F, Piscitelli P, Giorda C et al. Метаболичен синдром, серумски урична киселина и бубрежен ризик кај пациенти со Т2Д. PLoS One 2017; 12 (4): e0176058. 21