Истражување чекајќи апчиња за маснотии PZ - Pharmazeutische Zeitung
Од Даниела Биерман/Аналитичарите гледаат огромен потенцијал на пазарот за лекови против дебелина, но развојот на ефикасни и безбедни производи за слабеење е тежок. Со цел да се стопат килограмите, истражувачите следат нови пристапи од ендокринологија и неврологија. Поглед во гасоводот.
Проверени производи за слабеење се малку и далеку. Само орлистат (Xenical ® и Alli) сеуште е достапен во ЕУ за третман на дебелина. Во САД, исто така, достапна е комбинација на фентерамин и топирамат (Qsymia ®) и агонист на 5-HT2C рецептори на серотонин, лоркасерин (Belviq). Тоа е зачудувачки со оглед на пазарот вреден повеќе милијарди долари. Според студијата на фармацевтскиот аналитичар GBI Research, обемот на глобалниот пазар за лекови против дебелина ќе се зголеми од 540 милиони евра во 2012 година на 1,9 милијарди во 2019 година - стапка на раст од 21 процент годишно. Аналитичарите велат дека потенцијалот би бил многу поголем ако гасоводите на фармацевтските компании се пополнуваат порамномерно.
Но, само 3 проценти од потенцијалните кандидати се во последната фаза на развој, па дури и тие не звучат многу иновативно: Комбиниран препарат со добро познатите активни состојки бупропион и налтрексон (NB32 или Контраве ®) во ретардирана форма, што го намалува чувството на глад централно, минува низ моментот процесот на одобрување во ЕУ и САД. За аналогниот инкретин лираглутид, кој веќе е достапен како антидијабетичен лек, производителот Ново Нордиск поднесе барање за продолжување на одобрението за дебелина; инхибиторот на липаза цетилистат со механизам на дејство сличен на орлистат веќе е одобрен во Јапонија.
Римонабант (Acomplia), повлечен од пазарот во 2008 година поради психијатриски несакани ефекти и сибутрамин (Reductil ®), потсетен во 2010 година поради кардиоваскуларни компликации, се примери за тешкотиите со кои се соочуваат развојот на лекови за дебелина. Дебелината влијае на целиот организам, вклучително и на психата. Ова е она што го отежнува наоѓањето на лек со толерантни несакани ефекти. Штом телото ќе ги состави маснотиите, тоа е крајно неволно да ги врати. Напротив: масното ткиво развива свој живот и лачи голем број на гласнички супстанции, т.н. адипокинини. Лептин за прв пат е откриен во 1994 година и е во центарот на многу пристапи кон нови лекови.
Во принцип, тежината може да се намали фармаколошки на четири начини, според специјалистички напис во списанието „Тековни кардиолошки прегледи“ (дои: 10.2174/157340313805076322): 1. Намалување на потрошувачката на енергија 2. Зголемување на потрошувачката на енергија или модулација на метаболизмот на липидите 3. Модулација на масни наслаги или Диференцијација на адипоцитите 4. Симулирање на ограничување на калориите.
Намалете ја потрошувачката на енергија
Повеќето активни состојки имаат за цел да влијаат на чувството на ситост или, како што се инхибиторите на липазата, орлистат и цетилистат и инхибиторите на SGLT-2, дапаглифлозин и канаглифлозин, за да се спречи апсорпцијата на хранливите материи. Нов пристап е блокадата на протеинот за трансфер на микрозомалниот триглицерид (МТП) од орално достапниот кандидат за лекови SLX-4090. МТП помага да се апсорбираат триглицеридите од храната. SLX-4090 треба да работи само во цревните клетки и на тој начин да има поволен профил на несакани ефекти, како што покажаа студиите во фаза II.
аптека
Хронична срцева слабост: упатството бара соработка
Ажурираното Национално упатство за нега (NVL) за хронична срцева слабост е исто така експресно насочено кон фармацевтите.
Дијабетес тип 1: Глифлозин корисен како додаток
Инхибиторите на SGLT-2 исто така може да се етаблираат во терапијата со дијабетес тип 1 во иднина. Студија за фаза III дава индикации за придобивка.
Фоликуларен лимфом: Обинутузумаб се искачува
Обинутузумаб (Газиваро) е исто така одобрен за прва линија на терапија за пациенти со фоликуларен лимфом за неколку дена.
Дегенерација на макулата: новости за терапијата со АМД
ХМЛ: Од фатална до хронична
ХОББ: Кортизон само кога треба
Регулирањето на чувството на ситост е посложено. Првиот пристап беше администрација на хормонот лептин, што сугерира ситост на мозокот. Само адипокинин не доведе до губење на тежината во студиите, бидејќи луѓето со прекумерна тежина обично се отпорни на лептин. Во комбинација со други лекови, сепак, во ниски дози може да биде корисно за одржување на телесната тежина, бидејќи по слабеењето има дефицит на лептин, што повторно го зголемува апетитот. Оралните миметики на лептин во моментов се тестираат во претклинички студии. Прв претставник, метрелептин, е одобрен во САД од јануари 2014 година, но поради профилот на несакани ефекти не за дебелина, туку само за ретко нарушување на липидниот метаболизам.
Кога се комбинира со амилин, лептинот може да им помогне на дебелите луѓе да изгубат тежина. Амилин се ослободува од панкреасот како сигнал за заситеност после јадење. Се применува пред јадење, го инхибира внесувањето храна кај стаорци. Амилинскиот миметички прамлиндид, веќе одобрен во САД за дијабетичари тип 1 и 2, исто така, има позитивен ефект врз телесната тежина.
Многу супстанции би требало да интервенираат во сигналниот ланец активиран од лептин (види го графиконот погоре). Бупропион е неселективен инхибитор на навлегување на допамин и норадреналин, кој е одобрен за третман на депресија (Елонтрил ®) и престанок на пушење (Зибан). Во хипоталамусот, бупропион ги стимулира невроните да ослободуваат таканаречени прооиомеланокортини (POMC) и на тој начин има ефект на потиснување на апетитот. Овие неврони се нормално блокирани од сопствениот β-ендорфин во организмот преку опиоидни рецептори. Антагонистот на рецептори за μ-опиоид налтрексон треба да го спречи ова и да работи синергетски со бупропион. Комбинираната таблета Contrave е пред одобрување. Комбинацијата на бупропион и антиепилептичниот зонисамид (Емпатик ®) е исто така во фаза II. Вториот има серотонергичен и допаминергичен ефект и ги инхибира каналите на натриум и калциум во невроните. Исто така, се тестираат опиоидниот антагонист налоксон како монотерапија во назална форма и инверзниот агонист на μ-опиоидниот рецептор GKS-1521498, кој би требало да ја инхибира желбата за јадење.
Пристапот за стимулирање на рецепторот на меланокортин преку директни агонисти досега не бил успешен во експерименти врз животни и клинички студии. Или постигнатото слабеење било незадоволително или се зголемил крвниот притисок, отчукувањата на срцето и ослободувањето на воспалителни цитокини. Како несакан ефект, ерекција се јавувала и кај мажи, затоа овој пристап сега се следи како главен ефект. Агонистот Mc4R RM-493, пептид во фаза II за пациенти со мутиран рецептор на меланокортин, сè уште работи.
Спротивното важеше за клиничкиот преглед на цилијарниот невротрофичен фактор (CNTF). Првично беше тестирано за третман на невродегенеративни болести. Сепак, неочекувано, испитаниците изгубиле неверојатни 10 до 15 проценти од нивната тежина. CNTF, исто така, се претпоставува дека интервенира во патеката за сигнализација на лептин. Во студијата во фаза III со околу 2000 лица со прекумерна тежина, сепак, рекомбинантната варијанта на CNTF Axokine разочара и не доби одобрение од САД. Причината веројатно биле антитела против лекот. Пристапот сè уште се спроведува.
Влијание врз супстанциите на гласникот
Исто така, се вршат истражувања на добро познати цели. Инхибиторот на моноамин на повторна навлегување тезофензин го инхибира повторното навлегување на невротрансмитерите серотонин, норадреналин и допамин од синаптичкиот расцеп. Во раните клинички студии, покрај значително намалување на телесната тежина, се појавија и срцеви и психолошки несакани ефекти, кои сега се испитуваат во студија во фаза III. Агонистот на рецептори за серотонин 5-HT2C Лоркасерин (Belviq), кој е одобрен во САД од 2012 година, се чини дека е доволно селективен за да не предизвика несакани ефекти на срцето, но ќе продолжи да се истражува во овој поглед дури и по одобрување. Агонистот 5-HT2C BVT-933 успешно ја заврши II фаза. Селективните антагонисти на рецептори на 5-HT6 и хистамин 3 исто така се во фаза на развој.
Понатаму почетни точки за модифицирање на чувството на ситост се факторот за ослободување на кортикотропин (CRF, исто така наречен урокортин), синтезата на масни киселини, бројните гастроинтестинални пептиди како што е холецистокинин, пептид 1 како глукагон (GLP-1), пептид YY, панкреатик Полипептид (ПП), бомбезин, ентеростатин, оксинтомодулин и грелин, како и цела низа на невропептиди како што се невромедин У, невропептид Y, орексин А и Б.
Кога влијаат особено на невропептидите, веројатно се непожелни ефекти, бидејќи покрај чувството на глад, тие обично регулираат и други важни функции на телото, како што се телесната температура или циклусот на спиење-будење. На пример, меланин-концентрирачкиот хормон (MCH), исто така, влијае на анксиозност и агресија. Антагонистот на рецепторот MCH1 NGD-4715 активираше живи соништа во клиничка студија. Во случај на невропептиди орексин А и Б (хипокретин 1 и 2), сепак, може да се покаже поволно што, покрај чувството на глад, тие влијаат и на терморегулацијата, бидејќи тоа може да ја зголеми потрошувачката на енергија со лекови.
Зголемете ја потрошувачката на енергија
Овој ефект е веќе познат од тироидните хормони - но тие исто така влијаат на срцето и доведуваат до губење на протеини. Во експерименти врз животни без овие несакани ефекти, агонистите на селективни рецептори доведоа до губење на тежината. Исто така, се вршат истражувања на агонисти кај рецепторот β3, што се јавува првенствено на површината на мускулните клетки и масните клетки во кафеавото масно ткиво. Возрасните ретко го имаат ова терморегулаторно масно ткиво. Во експерименти врз животни и првични клинички студии, процентот на ова екстремно метаболичко ткиво може да се зголеми со агонисти на β3 рецептори. Термогенинот (раздвојувачки протеин 1, UCP1) исто така игра важна улога во генерирање на топлина во кафеавото масно ткиво. Неговиот релативен UCP3 исполнува слична функција во скелетните мускули и се смета за потенцијална цел.
Кандидатот за лекови МБ-11055 ја активира протеинската киназа активирана од АМП, која би требало да ги штити клетките од недостаток на АТП. За спорт се вели дека, меѓу другото, развива низа свои позитивни ефекти преку овој ензим. Студија од фаза II во моментов истражува дали овој ефект може да биде имитиран со МБ-11055. Други цели за зголемување на потрошувачката на енергија се диацилглицерол ацетилтрансфераза (DGAT), стеароил CoA десатураза (SCDI), ацетил CoA карбоксилаза (ACC) и 11-β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1.
Обновете складирање на маснотии
Протеинот адипонектин се ослободува од масното ткиво и е вклучен во регулирањето на рамнотежата на глукозата и оксидацијата на масните киселини. Ниските нивоа на адипонектин се поврзани со зголемен ризик од дијабетес, дебелина, метаболен синдром и заболување на замастен црн дроб. Оваа завртка за прилагодување, исто така, треба да се сврти. Некои достапни лекови ја стимулираат секрецијата или предизвикуваат експресија на адипонектин, на пример блокатори на рецептори на пиоглитазон или ангиотензин II, веројатно преку активирање на PPARγ.
Лигандите PPARγ го стимулираат изразот на UCP1 во кафеави адипоцити, но обично не во многу почестите бели адипоцити. Кофакторот за транскрипција PPARγ-коактиватор-1 (PGC-1) се чини дека го претвора белото во кафеави масни клетки. Кај глувците се покажа дека розиглитазонот промовира транскрипција на PGC-1 и со тоа ја промовира митохондријалната активност на белите масни клетки и ја зголемува чувствителноста на инсулин.
Исто така, се испитува и концепт од терапија за карцином за борба против дебелината. Инхибиторите на ангиогенеза се дизајнирани да го блокираат снабдувањето со материи во масното ткиво. Кандидатот за фаза III ALS-L1023 е природен производ направен од екстракт од мелиса и ги инхибира ангиогените фактори на раст и металопротеазите. Белораниб исто така инхибира металопротеаза, метионин аминопептидаза-2, и во моментов се тестира во фаза II.
Лажно ограничување на калориите
Добро е познато дека потрошувачката на само неколку калории доведува до слабеење и го подобрува метаболизмот на енергијата - принципот на секоја диета. Доживотното намалување на внесот на калории не само што ве прави потенки, туку го продолжува и животот, како што покажаа неколку студии во последниве години. Сиртвините се претпоставува дека играат важна улога како вид на енергетски сензор. Тие припаѓаат на хистонските deacetylases или ADP-ribosyltransferases и имаат позитивен ефект врз процесите на стареење, воспаленијата, енергетската ефикасност и деноноќниот ритам. Во експерименти врз животни, тие го зголемиле (скратениот) очекуваниот животен век на глувците со прекумерна тежина во споредба со нивните здрави колеги. Природната супстанција ресвератрол би требало да го активира сиртуинот 1. За слична супстанција, SRT-2104, се вели дека има позитивно влијание врз различните метаболички вредности и моментално се тестира кај дијабетес тип 2. /
- Преглед на аптека.