Издание 42008 ХБВ, ХЦВ и ХИВ Сличности и разлики од гледна точка на вирусологот
ХБВ, ХЦВ и ХИВ припаѓаат на различни вирусни семејства и имаат различни стратегии на постојаност на вирусот. Сепак, постојат и сличности, на пример, високата стапка на репликација, големиот број на мутации за време на репродукцијата и придружната можност за развој на отпорност на лекови. Разликите и сличностите, сепак, мора да се разгледуваат на диференциран начин и пренесувањето на клиничкото искуство од една на друга инфекција не е лесно возможно.
ВИРУСНА МОРФОЛОГИЈА
Поради нивната структура на геномот и стратегијата за репродукција, вирусот на имунодефициенција на човекот (ХИВ), вирусот на хепатит Б (ХБВ) и вирусот на хепатит Ц (ХЦВ) припаѓаат на многу различни вирусни семејства. ХБВ припаѓа на Hepadnaviridae, ХЦВ на Flaviviridae и ХИВ на Retroviridae. Како и да е, постојат голем број сличности кои, по површно испитување, започнуваат со таложење на честичките на инфективниот вирус. Заедничко за сите три патогени е дека тие се сферични честички на вирусот опкружени со липидна обвивка чувствителна на детергент (слика 1 и таб. 1). Протеините на вирусниот коверт, кои, во случај на инфекција, посредуваат во навлегувањето на честичките на вирусот во клетката домаќин, се вградени во овој плик. Под обвивката на вирусот има протеинска капсула која се состои од бројни копии на ист вирусен протеин (ХБВ и ХЦВ) или различни вирусни протеини (ХИВ). Молекуларната структура на честичките на вирусот е опсежно истражена за ХБВ и ХИВ вирусот. Во случај на ХЦВ, тоа не е случај, што главно се должи на фактот дека до неодамна вирусот не можеше да се реплицира во култивирани клетки во лабораторија и инфективниот ХЦВ е во голема мерка маскиран со липопротеини (Таб. 1).
Таб. 1: Компаративни својства на ХБВ, ХЦВ и ХИВ
ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
Сите три патогени се карактеризираат со светска распространетост и се причина за најчести вирусни инфекции, со ендемски области во Африка, Југоисточна Азија и Латинска Америка. ХБВ е најчестиот вирус ширум светот. Околу две петтини од светската популација се заразени со ХБВ и околу 300 до 400 милиони луѓе се хронично заразени со ХБВ. Секоја година околу 1 милион луѓе умираат како резултат на хроничен хепатитис Б. Во Европа, преваленцата на инфекција со ХБВ е помала од 2% како резултат на стандардите за вакцинација и хигиена. Околу 170 милиони луѓе ширум светот се хронично заразени со ХЦВ. Преваленцата во Европа е 0,5-1%, во Германија околу 500 000 луѓе се хронично заразени со ХЦВ. Некои земји, како што се Египет или Монголија, имаат особено висока преваленца (околу 30%). Во случајот на Египет, ова се припишува на повеќекратна употреба на канили во контекст на терапија со шистозомијаза.
Во светот има околу 35 милиони заразени со ХИВ. Две третини од инфекциите се јавуваат во Африка во региони јужно од Сахара. Од 2,5 милиони нови инфекции годишно, 1,7 милиони се регистрирани само во овие региони, што има огромно влијание врз структурата на населението и очекуваното траење на животот. Секоја година околу 2 милиони луѓе умираат како резултат на ХИВ инфекција.
Репликација на вирусот
Циклусот на репликација на вирус во основа е поделен на 6 фази, што исто така важи и за трите именувани патогени:
1. „Адсорпцијата“, т.е. вирусот се врзува за рецепторите на целната клетка со помош на специфични структури на неговата површина (пликовите протеини).
2. „Пенетрацијата“, т.е. капсидот на вирусот продира - на различни начини - во клетката домаќин.
3. „Облогата“, т.е. вирусните генетски информации се ослободуваат во клетката домаќин.
4. „Репликацијата“, т.е. геномот на вирусот, предизвикува синтетизирање на вирусните протеини во клетката домаќин. За возврат, тие ја катализираат репликацијата на геномот на вирусот со помош на клеточни фактори.
5. „Собранието“, т.е. нови честички на вирусот се собираат во клетката домаќин.
6. „Ослободувањето“, односно вирусите од потомството се испуштаат од заразената клетка.
НАЧИНИ НА ПРЕНОС
Перинаталното пренесување на ХИВ зависи од тоа дали мајката прима антивирусна терапија кратко пред или за време на породувањето. Стапката на пренесување без профилакса од 25% може да се намали на 1-2% со соодветна терапија. Сексуалното пренесување, кое е одговорно за повеќе од 90% од новите ХИВ инфекции и кое исто така игра главна улога кај новите инфекции со ХБВ во индустриски развиените земји, е од клучно значење за ХИВ. Спротивно на тоа, сексуалниот пат на пренесување игра само подредена улога кај хепатитис Ц.
СТРАТЕГИИ ЗА УПОТРЕБА
Сите три патогени микроорганизми се во состојба да воспостават постојана инфекција. Ова значи преживување на вирусот, барем геномот на вирусот, во организмот. Упорноста е независна од симптомите и, всушност, раните фази по акутната инфекција се често асимптоматски, иако патогенот не беше елиминиран со имунолошкиот одговор. Постојаната инфекција, сепак, е предуслов за „доцната штета“ што може да се манифестира по долготрајна хронична инфекција. Трите патогени спроведуваат различни стратегии на постојаност, кои се предизвикани од соодветните циклуси на репродукција.
Инфекцијата со ХБВ ретко е толку агресивна што доведува до опасна по живот инсуфициенција на црниот дроб (фулминантен хепатитис Б). Акутната инфекција со ХБВ лекува кај возрасни имунокомпетентни лица во 90% од случаите по еден до шест месеци. Инфекцијата станува хронична само кај околу 10% од заразените. Резервоарот за патогени е од централно значење за упорноста. Во случај на инфекција со ХБВ, епсиомалниот (т.е. неинтегриран во геномот на домаќинот) и екстремно стабилен „ковалентно затворен кружен“ ДНК претставува централен резервоар за постојаност.Како што е прикажано во табела 2, делумно двоживиот геном на ХБВ станува по инфекција на Целната клетка се претвора во целосно двојно-нишкана прстенеста структура, cccDNA (оттука и терминот „ковалентно затворено“) и се воведува во клеточното јадро. Тоа е почетна точка за синтеза на сите вирусни РНК, а со тоа и на сите вирусни протеини. Покрај тоа, РЦН прегенимот се чита од cccDNA, кој пак се транскрибира во ДНК верзии на геномот на вирусот од страна на вирусниот ензим реверзна транскриптаза. Така, заздравувањето на хроничната ХБВ инфекција бара елиминација на cccDNA, што не е можно со моментално достапните терапии.
Таб. 2: Споредба на 6-те чекори на циклусите на множење на ХБВ, ХЦВ и ХИВ
За разлика од ХБВ, ХЦВ реплицира исклучиво во цитоплазмата во сопствените репликациони комплекси предизвикани од вирусни протеини, кои се опкружени со клеточни мембрани. Овие комплекси за репликација се централниот резервоар на постојаност за HCV и нивното одржување бара континуирана репликација на вирусот. Ова значи дека инфекцијата со ХЦВ е релативно лесно достапна за антивирусна терапија, бидејќи кога ќе се инхибира репликацијата на вирусот, комплексите за репликација, а со тоа и патогенот исчезнуваат. Инфекциите со ХЦВ се релативно безопасни, во три четвртини од сите заразени лица се дури и неродени. Сепак, високата стапка на хронизација до 80% е проблематична. Ова често доведува до воспалителна реакција во црниот дроб која, во зависност од кофактори, како што се консумација на алкохол или ХИВ или Х-ХБ-инфекција, може да доведе до цироза на црниот дроб или хепатоцелуларен карцином за неколку години до децении.
ВИРАЛНИ СТРАТЕГИИ ЗА ОДБРАНАТА ИМУНОВНА ОДГОВОР
Таб. 3: Некои стратегии на постојаност за ХБВ, ХЦВ и ХИВ
ХЦВ и ХИВ имаат развиено и бројни „активни“ стратегии со кои тие бегаат од имунолошкиот одговор и воспоставуваат постојана инфекција (Таб. 3). И двата патогени интервенираат директно во природниот тек на имунолошкиот одговор и се мешаат и кај вродениот и кај стекнатиот имунитет. Добро познат пример е NS3 протеазата на HCV, која ја инхибира индукцијата на системот интерферон со протеолитичко расцепување на важни трансдуцери на сигналот (Кардиф и ТРИФ).
Несомнено е дека високата репликација на вирусот, исто така, придонесува за затајување на имунитетот на сите три патогени (Табела 4). Секој ден се создаваат помеѓу 10 и 1.000 милијарди потомци на вируси кај заразено лице. Покрај тоа, полимеразите на сите три вируси немаат корективна функција и затоа имаат голема стапка на грешка. Последицата е енормно висока генетска варијабилност, со милијарди варијанти на вируси кои се создаваат секој ден. Тука спаѓаат и оние кои повеќе или само слабо ги препознава имунитетниот систем („бегство од имунитет“), на пример кога се менуваат низите за препознавање (епитопи) за цитотоксични Т-клетки.
Таб. 4: Резиме на важни бројки за динамиката на вирусот и геномската варијабилност
Таб. 5: Антивирусна терапија: сличности и разлики
ШАНСИ ЗА ЛЕКУВАЕ
Успехот на терапијата со ХБВ, ХЦВ и ХИВ инфекцијата во однос на заздравувањето е многу различен, што главно се должи на видот на постојаните резервоари (Таб. 5). Во случај на инфекција со ХБВ, терапијата треба да се спроведува сè додека не се елиминираат сите клетки со cccDNA. Нејасно е колку време ќе трае ова, но се верува дека ќе трае неколку години. Најдобри изгледи за лекување постојат со инфекција со ХЦВ, бидејќи овој вирус нема вистински резервоар за упорност и, според се што знаеме, може да преживее во организмот само со континуирана репликација. Ова го прави вирусот ранлив на антивирусни терапии. Покрај тоа, мутантите на отпорност се задржуваат во организмот само доколку имаат високо ниво на компетентност за репликација („кондиција“). Според првичните клинички студии со инхибитори на протеаза, тоа не е случај. Спротивно на тоа, во случај на ХБВ и ХИВ, мутантите на отпор со ограничена кондиција можат да се архивираат во форма на cccDNA или провирус и на тој начин да се задржат со години и децении. За успешно заздравување на ХИВ инфекцијата, сите клетки домаќини кои носат провирус ќе мора да бидат елиминирани, што во моментов не е можно.
АНТИВИРАЛНА ТЕРАПИЈА И РАЗВОЈ НА ОТПОР
Идеално, сопствените ензими на вирусот служат како цели за терапија. Во ХБВ ова е обратна транскриптаза (РТ). Тековно достапни инхибитори на HBV-RT се нуклеотидни и нуклеозидни аналози како што се ламивудин или адефовир. Овие супстанции имитираат градежен блок на ДНК, но се модифицираат на таков начин што спречуваат продолжување на овој ДНК синџир откако ќе бидат вметнати во ДНК (завршување на синџирот). Ова ја носи синтезата на вирусната ДНК до застој. Во случај на ХБВ, ова спречува прегномот на РНК да се транскрибира во вирусна ДНК и со тоа се спречува производството на потомствени вируси. И покрај оваа инхибиција, cccDNA останува непогоден во клетката заразена пред почетокот на терапијата.
Друга опција за третман на хроничен хепатитис Б е (пегилиран) интерферон-алфа. Постои можност за лекување со оваа терапија, но стапката на лекување е само 20-25%.
Тековната терапија за хроничен хепатитис Ц се состои од комбинација на пегилиран интерферон-алфа и рибавирин. Успехот на терапијата во голема мера зависи од инфицирачкиот генотип. Во случај на инфекции со генотип 2 и 3, веројатноста за успех во трајно отстранување на вирусот („постојан виролошки одговор“; SVR) е околу 80%, значително поголема отколку кај инфекции со вируси од генотип 1 или 4. Идната терапија за хроничен хепатитис Ц ќе биде сепак, променете се многу скоро. Голем број на селективни инхибитори во моментов се во предиклинички или клинички испитувања, пред сè инхибитори на NS3 протеаза и полимераза. Првите клинички студии покажуваат понекогаш многу импресивна инхибиција на репликацијата на вирусот. Виремијата може да се намали за неколку степени по големина за неколку дена под оваа терапија. Сепак, се покажа дека отпорот се развива многу брзо, споредлив со ситуацијата со ХИВ.
Во моментов, 27 различни инхибитори од пет различни класи на лекови се користат во терапијата со ХИВ. Целите на овие активни супстанции се влез на вируси (инхибитори на влез), интеграза (инхибитори на интеграза), ХИВ протеаза (инхибитори на протеаза) и РТ (аналози на нуклеозиди и нуклеотиди и инхибитори на ненуклеозиди на обратна транскриптаза). Вториот се врзува директно со РТ и ја инхибира неговата активност. Најголем проблем е развојот на резистенција, што е особено изразено со ХИВ инфекција.
Мутантите на отпорност што се јавуваат се фиксираат во провирусот (аналогно на cccDNA во ХБВ) и се пренесуваат на потомските вируси. ХААРТ (високо активна антиретровирусна терапија), комбинирана терапија составена од три антивирусни супстанции со најмалку два различни начини на дејствување, беше воведена во 1996 година за да се потисне или одложи развојот на резистенција. Друг терапевтски проблем е во резервоарите за вируси на ХИВ инфекција. ХИВ инфицира и Т-клетки кои не се размножуваат (мемориски клетки), кои се стабилни со години или децении и од каде провирусот може повторно да се активира во секое време. Мутациите на отпор во форма на провирус, исто така, можат да се архивираат во овие резервоари.
ИЗЛЕЗЕТЕ
Конечно, треба да се напомене дека инфекциите со ХБВ, ХЦВ и ХИВ, кои на прв поглед изгледаат многу различни, имаат голем број на сличности кои имаат импликации за разбирање на патогенезата и антивирусната терапија, меѓу другото. На пример, управувањето со отпорност на антивирусна терапија може да послужи како водечки модел за идна терапија, особено за хроничен хепатитис Ц. Очигледно е дека ова резултира во синергија што овозможува подобра контрола на овие подмолни инфекции.
Резиме на разликите и сличностите помеѓу патогените ХБВ, ХЦВ и ХИВ и инфекциите што ги предизвикуваат. Обоените кутии се наменети да ги сумираат својствата што се однесуваат на вирусот за кој станува збор. Заедничките својства се наведени во соодветните пресеци на полињата или во двојната стрелка. Цитопл. Комплекс, комплекс на цитоплазматска репликација.
Д-р Сандра Билер · Проф. Ралф Бартеншлагер
Институт за хигиена Универзитетска болница Хајделберг
Одделение за молекуларна вирусологија
Во Нојенхајмер Фелд 345 69120 Хајделберг
Тел.: +49 (0) 6221 56 4225 Факс: +49 (0) 6221 56 4570
Е-пошта: [email protected]
Е-пошта: [email protected]
Пораки
Проверка 35
22 ноември 2020 година: Скрининг за хепатитис Б и Ц нов дел од здравствената контрола