Клотримазол - биологија
Молекуларен компас за порамнување на клетките
Она што ги прави лисјата стареат наесен
Демократијата на птиците за мршојадец
Околина на Екембо: Луѓето исто така живееле во отворени пејзажи
| Генетика | Земјоделство, шумарство и сточарство
Разновидноста на пченицата е создадена со вкрстување на диви треви
| Генетика | Земјоделство, шумарство и сточарство
Јачмен Пангеном: Мајстон на патот до фабриката за стакло
Со намален внес на храна, подолг живот
Метод без животни ја предвидува токсичноста на наночестичките
Миграција на клетки: новооткриена функција на познат протеин
Клотримазол
Инхибиција на синтезата на ергостерол, оштетување на структурата на мембраната
Клотримазол е лековита супстанца што се користи во форма на тинктури, масти, вагинални таблети или прав против микози, т.е. габични инфекции на кожата. Најчеста од овие инфекции вклучува стапало на спортистот на прстите и инфекции на вагинален квасец. Клотримазолот е т.н. антимикотик со широк спектар, па затоа е ефикасен против голем број различни габи.
Клотримазол е развиен од Bayer AG кон крајот на 1960-тите и за прв пат бил одобрен во Германија под брендот Canesten in во 1973 година. [3] Во повеќето од неговите форми на подготовка, тој е еден од лековите наречени препарати без рецепт и е достапен како генерик од различни производители.
Научна основа
Фармакодинамика
Од една страна, клотримазолот работи со инхибиција на синтезата на ергостерол, особено со инхибиција на ензимот ланостерол деметилаза, што е од суштинско значење за средниот чекор на формирање на десметилстерол од ланостерол. Бидејќи ергостеролот е важна компонента на клеточната мембрана на габите, овој ефект ја оштетува структурата на мембраната.
Од друга страна, клотримазолот се врзува директно со фосфолипидите во клеточната мембрана и на овој начин, исто така, предизвикува нарушувања во структурата на мембраната и промена на пропустливоста на мембраната. И двата ефекти го инхибираат растот на габите, со ниски концентрации од еден до пет милиграми на литар (фунгистатички ефект), или со повисоки концентрации, од десет до 20 милиграми на литар, ги убиваат габите (фунгицидно дејство).
Понатаму, се претпоставува стимулација на имунолошкиот систем, односно имуностимулациски ефект.
Фармакокинетика
Експерименталните студии покажаа дека околу 90 проценти од клотримазолот се апсорбира по орална администрација и дека се дистрибуира во повеќето ткива во рок од четири часа. Најголемите концентрации се мерат во масното ткиво, надбубрежните жлезди, црниот дроб и кожата по 25 часа. Инактивацијата се одвива во црниот дроб, од кои околу 90% се излачува преку жолчката во гастроинтестиналниот тракт, а со тоа и со изметот и околу 10% во урината. Главните метаболити се:
- 2-хлорофенил-4-хидроксифенил-фенил-метан
- 2-хлорофенил-4-хидроксифенил-фенил-метанол
- 2-хлорофенил-бис-фенил-метан
- 2-хлорофенил-бис-фенил-метанол
- Бензофенон
токсикологија
Смртоносна доза LD50 како мерка на акутната токсичност по единечен внес е 708-923 милиграми на килограм телесна тежина за орален внес и 347-445 милиграми на килограм телесна тежина за интраперитонеална администрација за глувци и стаорци. Канцероген, т.е канцероген, ефект не беше забележан во долгорочни експериментални студии; ембриотоксичен ефект можеше да се открие кога се администрираше 100 пати поголема од вообичаената терапевтска доза. Според тоа, клотримазолот е класифициран како штетен по здравјето (Xn, помалку токсичен), во овој поглед важи предупредувањето R22 („Штетно ако се проголта“). Нема информации за трансфер во мајчиното млеко.
хемија
Клотримазол е слаба основа што е тешко растворлива во вода и толуен, но лесно се раствора во ацетон, хлороформ и етил ацетат. Загарантирана е оптимална стабилност со pH вредност од 7 до 8, pH вредност под 5 ја деактивира активната состојка преку хидролитичко распаѓање. Супстанцијата е слабо хигроскопна (привлекува вода).
Хемиското име на клотримазол според номенклатурата на IUPAC е 1 - [(2-хлорофенил) дифенилметил] -1Х.-имидазол, заедничко име 1- (2-хлоротретил) имидазол. Припаѓа на групата деривати на имидазол. Антимикотици, хемиски поврзани со клотримазол, се итраконазол и кетоконазол.
Синтезата се одвива преку нуклеофилна супституција (механизам SN1) на имидазол (1) со О-Хлоротретил хлорид (2). Крајниот производ клотримазол (3) се прочистува со додавање на активен јаглен, а потоа и филтрација на притисок. Кога растворот на ацетон се лади, тој се кристализира, а потоа се мие неколку пати со ацетон и вода. [4]
Еколошки аспекти
Клотримазолот е класифициран како опасен за животната средина (N), [4] соодветните предупредувања за супстанцијата се R50 („Многу токсичен за водните организми“) и R53 („Може да има долгорочни штетни ефекти во водната средина“). За време на производството и преработката, нема значително ослободување на клотримазол во животната средина под нормални услови. Испуштањето во отпадните води, особено преку лична хигиена, се проценува на околу 17,8 килограми на ден во целата Европска унија.
Во моментов постои производствен капацитет за клотримазол во Европската унија со годишно производство од околу десет тони, приближно иста количина се увезува во ЕУ. Од после Документ за техничко упатство на ЕУ (TGD) дефинираните стандарди се упорност на критериумите (Упорност, Полуживот во околината подолго од 60 дена) и токсичност (Токсичност, Ракови како најчувствителна фаза во синџирот на исхрана), критериум за биоакумулација (Биоакумулација, врз основа на Фактор на биоконцентрација за риби, BCF), сепак, не. Клотримазолот се одредува врз основа на односот помеѓу проценетата концентрација во животната средина (Предвидена концентрација на животната средина, ПЕЦ) и проценета концентрација без ефект (Предвидена концентрација без ефект, PNEC) не класифицирана како PBT супстанција според ЕУ ТГД.
Терапевтска употреба
Клотримазол обично се смета за ефикасен и добро толериран за третман на габични инфекции на кожата. Работи подеднакво против трите главни групи габи вклучени во микози на кожата - дерматофити (габи со навој), габи од квасец со најпознат претставник Кандида албиканс, како и калапи како на пр Aspergillus fumigatus, најчестиот предизвикувачки агенс на аспергилоза. Клотримазолот не работи против заспаните спори кај габите, што го разликува од другите релевантни антифунгални супстанции како што е нистатин, на пример.
Покрај неговата главна област на употреба против габични инфекции, клотримазолот е ефикасен и против многу грам-позитивни бактерии, затоа се користи за некои кожни болести предизвикани од бактерии, особено комбинирани инфекции. Сепак, не сите грам-позитивни бактерии се сметаат за доволно чувствителни за да можат да се третираат со клотримазол. Покрај тоа, клотримазолот е ефикасен против инфекции со трихомонади (Трихомонас вагиналис) Сепак, не се смета за лек по избор за оваа апликација, бидејќи е помалку ефикасен отколку, на пример, метронидазол. Покрај тоа, за ефект против трихомонади во споредба со апликацијата против габични инфекции, неопходни се концентрации многукратно.
Неговите најпознати употреби вклучуваат третман на инфекции на стапалото и вагината на спортистот. Други болести во кои често се користи клотримазол се, на пример, еритразма предизвикана од бактерии и питиријаза версиколор предизвикана од квасец. И двата случаи се безопасни, но козметички досадни инфекции на горниот слој на кожата.
Стапките на лекување за третман со клотримазол се од 85 до 90 проценти, во зависност од видот и локацијата на инфекцијата. Скоро и да нема позната значителна отпорност на клинички релевантни габи на клотримазол. Забележителен исклучок е доказ за отпорност на Кандида глабрата, можен предизвикувачки агенс на вагинални инфекции.
Дозирани и дозирани форми
Најчесто користени дозирани форми за клотримазол се масти и тинктури кои треба да се нанесат или испрскаат врз погодените области на кожата. Двата препарати содржат активна состојка во концентрации од еден до два проценти. Фреквенцијата на апликација, обично еден до три пати на ден, зависи од тежината на инфекцијата и треба да се договори со лекар. Третманот со клотримазол обично трае две до четири недели додека не заврши инфекцијата. Понатамошен третман за една до две недели се препорачува дури и откако ќе се намалат симптомите. Апликација во форма на прашок може да го поддржи третманот на инфекции во одредени области, бидејќи ефектот на сушење на прашокот се спротивставува на влажната околина што ја претпочитаат габите.
Несакани ефекти и контраиндикации
Во зависност од тежината на инфекцијата, може привремено да предизвика црвенило на кожата, чешање, горење или иритација на кожата за време на апликацијата. Поради одредени помошни супстанции во течните препарати, тие не смеат да се користат во областа на очите, на мукозните мембрани или во пределот на гениталиите. Во принцип, клотримазол не треба да се применува на отворени рани.
Клотримазолот се смета за лек по избор за лекување на габични инфекции за време и по бременоста. Генерално треба да се избегнува употреба во првиот триместар од бременоста, особено во областа на вагината. Истото важи и за третман на габични инфекции во областа на брадавиците за време на доењето.
Интеракции
Клотримазолот може да го намали дејството на одредени други локално применети антибактериски или антифунгални супстанции, особено амфотерицин Б, нистатин и натамицин. Бидејќи активната состојка се апсорбира само преку кожата или мукозните мембрани до степен помал од 0,5 проценти, а со тоа и во занемарливи количини, нема значителна апсорпција во крвотокот. Соодветните интеракции со други лекови не се познати и исто така не се очекуваат.
Системска апликација
За претходно извршена системска апликација во форма на орално администрирани таблети, клотримазолот повеќе не е соодветен поради несакани ефекти во гастроинтестиналниот тракт и потенцијално оштетување на црниот дроб. Покрај тоа, таквата употреба има ефекти врз ензимскиот комплекс на цитохром P450, семејство на ензими кои ги деградираат странските супстанции во црниот дроб, во форма на силна инхибиција на одредени ензими на цитохром P450, особено на изоформата CYP3A4. Оваа инхибиција доведува до зголемување на нивото на плазмата, т.е. концентрацијата достапна во крвта на активни супстанции под влијание на CYP3A4, што може да доведе до зголемени несакани ефекти. Други несакани ефекти опишани по орална ингестија се нагон за мокрење и депресија. Сега се достапни подобро толерирани алтернативи за системско лекување на габични инфекции.
Примена во ветеринарната медицина
Во ветеринарната медицина, клотримазолот исто така се користи локално, т.е. за локални габични заболувања на кожата (дерматофитоза) и за воспаление на оралната мукоза (стоматитис) Candida ssp. користени Активната состојка главно се користи кај мали животни и влекачи. Производот обично се толерира, ретко се јавува локална иритација на кожата со црвенило, веројатно и пликови, едеми и чешање. Во овие случаи, лекот мора да се прекине.
Постојат два одобрени ветеринарни лекови кои содржат клотримазол. Од една страна, постои Aurizon ®, кој содржи активна состојка во комбинација со дексаметазон и марбофлоксацин. Од друга страна, постои Otomax ®, кој содржи гентамицин и бетаметазон покрај клотримазол. Двата препарати се користат за лекување на инфекции на ушите, особено оние со вклучување Malassezia pachydermatis користени.
Сепак, употребата на клотримазол кај животни кои произведуваат храна не е дозволена според фармацевтскиот закон, бидејќи активната состојка не е наведена во ниту еден додаток на Регулативата (ЕЕЗ) бр. 2377/90 за максималните нивоа на остатоци од ветеринарни лекови во храната.
Историски информации
Клотримазол е направен помеѓу 1967 и 1969 година во одделот за истражување на Баер АГ под ознаката Залив б 5097 година развиена [5] [6] Помеѓу 1970 и 1972 година беа објавени експериментални и клинички студии за ефективноста и подносливоста. Релевантни американски патенти 3.660.576 [7] и 3.660.577 [8] се издадени на 2 мај 1972 година. Во 1973 година, првиот лек заснован на клотримазол беше одобрен во Германија под името бренд Canesten. Првите одобрени дозирани форми вклучуваа крем, раствор и вагинални таблети. Четири години подоцна, тој беше издаден како лек без рецепт поради неговата добра подносливост. Во раните 1980-ти, механизмот на дејствување беше расветлен во неколку студии. [9]
Дури и денес, клотримазолот е сè уште агент по избор и референтна супстанција за третман на повеќето габични инфекции на кожата.
Трговски имиња
Aknecolor (CH), Antifungol (D), Candibene (A), Canesten (D, A, CH, BR), Canifug (D), Cloderm (D), Clotrigalen (D), Corisol (CH), Fungiderm (D), Фунгизид (Д), Фунготокс (CH), Гилт (D), Громазол (CH), Gyno Canesten (CH), Паста Имазол (D, A), KadeFungin (D), Mycofug (D), Myko Cordes (D), Микофунгин (Д), Микохауг (Д), Педикурол (А), СД-Хермал (Д), Ундекс Клотримазол (ЦХ), Уромикол (Д), бројни генерички лекови (Д, А, СХ)
Baycuten (D), Fungidexan (D), Imacort (CH), Imazol (CH), Imazol Creme (D, A), Lotricomb (D), Triderm (CH)