Менаџмент на HER2-позитивен метастатски карцином на дојка
HER2-позитивниот карцином на дојка се претвори во агресивна болест, со несреќна прогноза, во високо лекувана болест и со значително продолжување на преживувањето дури и во ситуации на метастатска болест.
Подоброто разбирање на биологијата на ХЕР2 доведе до развој на сè поефикасни целни терапии, а во моментов ФДА (Американска агенција за лекови) одобри 4 молекули во метастатски карцином на дојка (Трастузумаб, Пертузумаб, Лапатиниб и Тразузумаб Емтазин).
Оптимизирање на администрацијата, самостојно или во комбинација, и секвенционирање на овие молекули е важен елемент во управувањето со ХЕР-позитивниот карцином на дојка. Иако прогнозата на оваа болест е значително подобрена, HER2-позитивниот метастатски карцином на дојка останува неизлечива болест.
Инвазивен карцином на дојка е најчесто дијагностициран карцином кај жени. Повеќе од 20% од карциномите на дојка се HER2 позитивни, ситуација што историски се поврзува со поагресивен фенотип и лоша прогноза. Идентификацијата на Тразузумаб, имуноглобулин Г, моноклонално антитело насочено против генот HER2, ја смени оваа парадигма. Покрај тоа, новите молекули одобрени во третманот на HER2-позитивен метастатски карцином ја претворија болеста во лекувана со значително подобрување на преживувањето во некои случаи.
ХЕР2 е најсилниот предвидувачки биомаркер за ефективноста на анти-ХЕР терапијата. Прво, статусот на изразување на HER2 во клеточната мембрана на карциномот мора да се утврди со имунохистохемиско испитување. Резултатот обично се квантифицира со резултат помеѓу 0 и 3. Ако резултатите 0 и 1 се негативни, а резултатот 3 е позитивен, резултатот 2 се смета за двосмислен и бара дополнителни квантитативни истражувања.
Комбинацијата на Трастузумаб со хемотерапија ги зголеми стапките на одговор, преживувањето без прогресија и целокупното преживување кај пациенти со HER2-позитивен метастатски карцином на дојка. Предклиничките студии покажаа дека блокирањето и на рецепторите за човечки фактор на раст 2 и 3 може да има синергетски антитуморен ефект, па затоа е развиена нова молекула, моноклонално антитело кое се насочува и кон HER2 и кон HER3-пертузумаб. Тој, заедно со Тразузумаб и хемотерапија, покажаа значителни придобивки во однос на преживувањето без прогресија и целокупното преживување, поради што стана терапевтски стандард кај HER2-позитивниот метастатски карцином на дојка. За жал, сè уште го нема во Романија.
Трастузумаб-Ематазин е нова молекула развиена во управувањето со метастатски карцином на дојка. Ематазин е дериват на хемикалија користена во 70-тите години на минатиот век, но чија системска администрација се покажа како исклучително токсична, поради што беше напуштена. Развојот, во последниве години, на лиганд помеѓу Тразузумаб и Емтазин доведе до идентификување на производ со супериорна ефикасност.
Како резултат на зголемената интрацелуларна проодност, преку процес на ендоцитоза, токсичниот ефект беше максимизиран, а системската токсичност беше ограничена. Главната терапевтска индикација останува терапија од втора линија, по прогресијата на болеста во услови третман прва линија со Трастузумаб и/или Пертузумаб. Во избрани случаи, може да биде алтернатива на третманот со линија 1 кај пациенти кои не толерираат хемотерапија или чија болест напредувала брзо за време на адјуванс третман со Тразузумаб. За жал, овој производ сè уште не е достапен во Романија.
Со оглед на прогресијата на болеста по третманот со Пертузумаб или Трастузумаб-Емтазин, опциите за третман остануваат комбинација на Тразузумаб со друг цитостат, различен од оној што се користи во првата линија, или инхибитор на тирозин киназа што се врзува реверзибилно и го блокира интрацелуларниот домен на HER2 (Лапатиниб). Тоа беше втор одобрен анти-HER2 агенс во управувањето со HER2-позитивните метастатски карциноми на дојка. До одобрување на Тразузумаб-Ематазин, Лапатиниб-хемотерапевтската комбинација беше препорачана терапија од втора линија. Во овој момент, оваа комбинација останува третата опција.
До сега, сите терапевтски режими вклучуваат хемотерапевтски во терапевтската шема, со цел да се зголеми преживувањето. Понатаму, постојат индикации дека поврзаноста на само моноклонални антитела, нивната употреба во монотерапија и асоцијација на моноклонално антитело со инхибитор на тирозин киназа може да бидат терапевтски опции со слична ефикасност, но со поограничен профил на токсичност.
И покрај неспорниот напредок во развојот на потентни анти-HER2 терапии, овие производи немаат куративен потенцијал кај метастатско заболување како резултат на развој на механизми на отпорност на анти-HER2 терапии.
Кај 20-50% од HER2-позитивните карциноми на дојка, откриени се мутации во PI3KNA (фосфоинозитид 3 киназа), како и губење на експресија на генот PTEN. Овие се во корелација со слаба реакција на анти-HER2 терапија и се поврзани со лоша прогноза.
Оптимистичките резултати се поврзани со употребата на инхибитори на m-TOR, како што се еверолимус во комбинација со хемотерапија и тразузумаб кај пациенти отпорни на првичен третман со тразузумаб. Друго интересно соединение е специфичен алфа инхибитор на ПИК наречен алпелисиб. Комбинацијата со Тразузумаб Емтазин покажа значителни стапки на одговор во клиничките испитувања во фаза 1. Последно, но не и најмалку важно, нови генерации на инхибитори на тирозин киназа (пример: Афатиниб неповратен HER, HER2 и HER4 комплексен инхибитор или инхибитор на нератиниб пан HER) се интересни во случај на повеќе третирани пациенти, отпорни на анти-HER2 терапии.
Другите актуелни терапевтски стратегии имаат за цел „пакување“ на хемотерапевтски комплекси во форма на наночестички, заедно со анти-HER2 антитела. Ветувачки прелиминарни резултати треба да се потврдат со последователни студии.
Имунолошки блокатори на контролните точки историски се покажаа ефикасни во метастатски малиген меланом и метастатски карцином на белите дробови, каде што се одобрени како терапија со линија 1. Неодамнешните студии во фаза 1 кај тројно-негативни карциноми на дојка покажаа ветувачки резултати и е почетна точка за други клинички испитувања кои комбинираат анти-HER2 моноклонално антитело и PD1 инхибитор (програмирана смрт).
И покрај очигледниот напредок и подобрениот опстанок, третман на рак на дојка HER2-позитивната метастатка останува предизвик. И ова се должи на релативно раната инсталација на терапевтска резистенција. Од оваа причина, понатамошните истражувања во биологијата на ХЕР2-позитивни карциноми на дојка и интеракцијата на туморот со имунитетниот систем се клучни за новата генерација на терапии кај болест во која е постигнат извонреден напредок во последната деценија.