Мисимба - Здравје
Трговско име: MYSIMBA 8mg/90mg
Меѓународно заедничко име: КОМБИНАЦИИ (НАЛТРЕКСОНУМ/БУПРОПИОНУМ) - 8мг/90мг
Фармацевтска форма: таблети пред ослободување.
Парчиња: достапни 112 таблети пред.
Доза (концентрација): 8mg/90mg
Презентација: КУТИЈА СО БЛИСТ. ДИН ПВЦ/ДЕЛ/ПВЦ/АЛ Х 112 КОМПР. Ослободете Пилање.
Производител: ОРЕКСИГЕН
Земја: Ирска
CIM код: W63034001
ATC код: A08AA62
А - дигестивен тракт и метаболизам
A08 - лекови против дебелина
A08AA - производи со централно дејство за борба против дебелината
Правци
Мисимба е индицирана како дополнителна терапија, покрај нискокалорична диета и зголемена физичка активност, за контрола на телесната тежина кај возрасни пациенти (≥ 18 години) со почетен индекс на телесна маса (БМИ) од
- ≥ 30 кг/м2 (дебели), или
- ≥ 27 кг/м2 и 8% (64 ммол/мол) на почетната линија, промените во HbA1c во целното време беа -1,1% во комбинацијата налтрексон/бупропион, во споредба со 0,5% во плацебо . Подобрувања во гликозата во крвта на гладно, инсулин во пост, HOMA-IR и процентот на пациенти кои бараат дополнителни антидијабетични лекови се забележани кај пациенти третирани со комбинација налтрексон/бупропион во споредба со оние кои примале плацебо.
Промена на кардиоваскуларните и метаболичките параметри од почетна во 56-та недела во студии во фаза 3 NB 301, NB 302 и NB-304 и од почетна во 28 недела во фаза 3 студија NB 303
| Податоци за 56 недели | Податоци за 28 недели | |||||||
| NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 | |||||
| Забелешка | ОЈО | Забелешка | ОЈО | Забелешка | ОЈО | Забелешка | ОЈО | |
| Комплетен комплет за анализа+ | ||||||||
| Н. | 471 година | 511 година | 482 година | 193 година | 265 година | 159 | 825 година | 456 година |
| Обем на половината, см | -6,2 * | -2.5 | -10,0 * | -6.8 | -5,0 * | -2.9 | -6,2 * | -2.7 |
| Триглицериди, уреди% | -12,7 * | -3.1 | -16,6 * | -8.5 | -11,2 * | -0,8 | -7,3 * | -1.4 |
| HDL-C, mg/dl | 3,4 * | -0,1 | 4,1 * | 0,9 | 3,0 * | -0,3 | 1,2 * | -1.4 |
| Однос LDL-C/HDL-C | -0,21 * | -0,05 | -0,05 * | 0,12 | -0,15 * | 0,04 | -0,15 * | 0,07 |
| HbA1c,% | Не е потребно | -0,6 * | -0,1 | Не е потребно | ||||
| Гликоза во крвта на гладно, mg/dl | -3,2 * | -1.3 | -2.4 | -1.1 | -11,9 | -4.0 | -2.1 | -1.7 |
| Инсулин на гладно, промена% | -17,1 * | -4.6 | -28,0 * | -15,5 | -13,5 | -10.4 | -14,1 * | -0,5 |
| HOMA-IR, промена% | -20,2 * | -5.9 | -29,9 * | -16,6 | -20,6 | -14,7 | -16,4 * | -4.2 |
+ Врз основа на LOCF со екстраполација на податоци од последното набудување на лекот.
* P вредност 90%), но налтрексон претрпува значителен ефект од првиот премин, што ја ограничува системската биорасположивост, само 5-6% од количината што ја достигнува својата недопрена форма во системската циркулација.
Во случаи кога комбинацијата налтрексон/бупропион беше ко-администрирана со висока масна маса, AUC и Cmax за налтрексон се зголемија за 2,1 пати и 3,7 пати, соодветно, а AUC и Cmax за бупропион се зголемија за 1 пати. 4 пати, соодветно 1,8 пати. Во стабилна состојба, ефектот предизвикан од храна генерираше зголемување на AUC и Cmax од 1,7 пати и 1,9 пати, соодветно, за налтрексон, и 1,1 пати, и 1,3 пати, соодветно, за бупропион. Клиничкото искуство вклучува различни услови за оброк и ја охрабрува употребата на комбинација на таблети налтрексон/бупропион со храна.
Средниот волумен на дистрибуција на стабилна состојба за орално администриран налтрексон и бупропион како комбинација налтрексон/бупропион, Vss/F, беше 5697 литри и 880 литри, соодветно. Врзувањето со плазма протеините не е обемно за налтрексон (21%) или бупропион (84%), што укажува на низок потенцијал за интеракција со лекови со поместување.
Метаболизам и елиминација:
По единечна орална администрација на таблети налтрексон/бупропион на здрави пациенти, просечниот полуживот на елиминација на T½ беше приближно 5 часа за налтрексон и 21 час за бупропион.
Главниот метаболит на налтрексон е 6-бета-налтрексол. Иако има пониска моќност од налтрексон, 6-бета-налтрексол се елиминира побавно и така се наоѓа во циркулација во многу повисоки концентрации од налтрексон. Налтрексон и 6-бета-налтрексол не се метаболизираат од ензими на цитохром P450 и немаат потенцијал да ги инхибираат или индуцираат важните изоензими во ин витро студиите. Налтрексон главно се метаболизира во 6-бета-налтрексол од дихидродиол дехидрогеназа (DD1, DD2 и DD4). Други главни метаболички патишта се формирање на метаболити 2-хидрокси-3-О-метил налтрексон и 2-хидрокси-3-О-метил-6-бета-налтрексол, за кои се смета дека се со посредство на катехол-О-метил трансфераза (COMT) и глукуронидација., се смета дека се со посредство на UGT1A1 и UGT2B7.
Налтрексон и неговите метаболити главно се излачуваат преку бубрезите (помеѓу 37% и 60% од дозата). Добиената вредност за бубрежна екскреција на налтрексон по орална администрација, со прилагодување за врзување со плазматски протеини, е 89 ml/min. Ензимот одговорен за главниот пат на елиминација не е познат. Екскрецијата на измет е помал пат на елиминација.
Бупропион е екстензивно метаболизиран, со генерација на три активни метаболити: хидроксибупропион, треохидробупропион и еритрохидробупропион. Метаболитите имаат подолг полуживот од бупропион и се акумулираат во поголема мера. Ин витро наодите сугерираат дека CYP2B6 е најголемиот изоензим вклучен во формирањето на хидроксибупропион, додека CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 и 2E1 се помалку вклучени. Спротивно на тоа, според литературата, формирањето на треохидробупропион е со посредство на 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа 1. Метаболниот пат одговорен за формирање на еритрохидробупропион е непознат.
Бупропион и неговите метаболити го инхибираат CYP2D6. Врзувањето на хидроксибупропион со плазма протеините е слично на онаа на бупропион (84%), додека другите два метаболити имаат ниво на врзување приближно половина.
После орална администрација на 14 mg на 14C означен бупропион хидрохлорид кај луѓето, 87% и 10% од дозата на радиоактивност беа вратени од урината, изметот, соодветно. Непроменетата фракција излачена во орална доза на бупропион е 0,5%, што е во согласност со обемната природа на метаболизмот на бупропион.
По двапати дневно администрација на комбинација налтрексон/бупропион, налтрексон не се акумулира, додека 6-бета-налтрексол се акумулира со текот на времето. Врз основа на неговиот полуживот, се проценува дека 6-бета-налтрексол достигнува стабилна концентрација за приближно 3 дена. Метаболитите на бупропион (и, во помала мера, неметаболизиран бупропион) се акумулираат и достигнуваат стабилна состојба на концентрација за приближно една недела. Не се извршени студии за споредување на вредностите на AUC или Cmax за комбинацијата налтрексон/бупропион, таблети со продолжено ослободување со оние за PR на бупропион или IR на налтрексон, администрирани како единечни медицински производи во режим на повеќе дози (на пр. рамнотежа на концентрациите).
Специјални групи на пациенти
Пол и раса: Централизираната анализа на податоците за комбинацијата налтрексон/бупропион не открива значителни разлики, засновани на пол или раса, во фармакокинетските параметри за бупропион или налтрексон. Од друга страна, само бело-црните пациенти биле испитани во значителна мерка. Не е потребно прилагодување на дозата врз основа на пол или раса.
Постари лица: Фармакокинетиката на комбинацијата налтрексон/бупропион не е оценета кај постарата популација. Бидејќи метаболитите налтрексон и бупропион се излачуваат преку бубрезите, а постарите лица имаат поголема веројатност да имаат намалување на бубрежната функција, изборот на дозата треба да се направи со претпазливост и може да биде корисен за следење на бубрежната функција. Третман со комбинација налтрексон/бупропион не се препорачува кај пациенти над 75 години.
Пушачи: Централизираната анализа на податоците за комбинацијата налтрексон/бупропион не открива значителни разлики помеѓу пушачите и непушачите во плазматските концентрации на бупропион или налтрексон. Ефектите од пушењето цигари врз фармакокинетиката на бупропион беа проучени кај 34 здрави волонтери од двата пола; 17 од нив биле хронични пушачи на цигари и 17 биле непушачи. После орална администрација на единечна доза на бупропион хидрохлорид од 150 mg, не беше пронајдена статистички значајна разлика помеѓу пушачите и непушачите во однос на Cmax, полуживот, Tmax, AUC или дозвола на бупропион или активни метаболити.
Хепатално оштетување: Нема достапни фармакокинетички податоци за комбинацијата налтрексон/бупропион кај пациенти со хепатално оштетување. Врз основа на достапните информации од објавената литература и документација за постојните медицински производи што содржат одделни состојки, системската изложеност е значително поголема за бупропион и неговите метаболити (два до три пати) и за налтрексон и неговите метаболити (до 10 пати повисоки). кај пациенти со цироза со умерено до сериозно оштетување на црниот дроб. Комбинацијата налтрексон/бупропион е контраиндицирана кај пациенти со сериозно оштетување на црниот дроб и не се препорачува кај пациенти со благо или умерено оштетување на црниот дроб.
Бубрежно оштетување: Извршена е една фармакокинетска студија за комбинација налтрексон/бупропион кај пациенти со благо, умерено и тешко бубрежно оштетување во споредба со пациенти со нормална бубрежна функција. Резултатите од оваа студија покажаа дека областа под кривата за плазматската концентрација на налтрексон и метаболити и за плазматската концентрација на бупропион и метаболити е помалку од двојно поголема кај пациенти со умерено и тешко бубрежно оштетување, со помали зголемувања. кај пациенти со благо ренално оштетување. Врз основа на овие резултати, не се препорачува прилагодување на дозата кај пациенти со благо бубрежно оштетување. Кај пациенти со умерено или тешко бубрежно оштетување, треба да се намали максималната препорачана дневна доза за налтрексон/бупропион (види дел 4.2). Комбинацијата налтрексон/бупропион е контраиндицирана кај пациенти со бубрежно заболување во завршна фаза (види дел 4.3).
Предклинички податоци за безбедност
Ефектите од употребата на комбинацијата на бупропион и налтрексон не се проучени кај животни.
Неклинички податоци за одделни компоненти не открија посебна опасност за луѓето врз основа на конвенционални студии за безбедносна фармакологија, токсичност на повторени дози, генотоксичност и канцероген потенцијал. Сите ефекти во неклиничките студии беа забележани само при изложеност што се смета за доволно висока до максималната изложеност на луѓето, што укажува на мала важност за клиничката употреба. Сепак, постојат некои докази за хепатотоксичност со зголемување на дозата, бидејќи се забележани реверзибилни зголемувања на човечките ензими на црниот дроб во терапевтски и повисоки дози (види поглавја 4.4 и 4.8). Хепаталните промени се забележани во студии врз животни, но тие го одразуваат дејството на индуцирачкиот хепатален ензим. Во препорачаните човечки дози, бупропион не предизвикува сопствен метаболизам. Ова сугерира дека податоците за црниот дроб кај лабораториските животни имаат само ограничено значење за проценка на ризикот од употреба на бупропион.
Токсични ефекти врз репродуктивната функција:
Налтрексон (100 мг/кг/ден, доза приближно 30 пати поголема од онаа што ја дава комбинацијата налтрексон/бупропион, според вредноста во мг/м2) предизвика значително зголемување на псевдо-гестацијата кај стаорци. Исто така, забележано е намалување на стапката на бременост кај женски стаорци кои учествувале во парење. Со овие вредности на дозирање, немаше никакво влијание врз плодноста кај мажите. Релевантноста на овие набудувања за плодноста кај луѓето е непозната.
Откриено е дека налтрексон има ембриоциден ефект кај стаорци со дадена доза од 100 mg/kg/ден налтрексон (30 пати поголема од дозата на комбинацијата налтрексон/бупропион) пред и во текот на целата бременост, како на пр. и зајаци дадени доза од 60 mg/kg/ден налтрексон (36 пати поголема од дозата на комбинацијата налтрексон/бупропион) за време на органогенезата.
Студија за плодност со бупропион кај стаорци во дози до 300 mg/kg/ден, што е 8 пати поголема од дозата на комбинацијата налтрексон/бупропион, не откри докази за нарушување на плодноста.
генотоксичност:
Тестот на „Налтрексон“ бил негативен во следниве ин витро студии за генотоксичност: тест за обратна мутација на бактериите (тест Ејмс), тест со наследна транслокација, тест за размена на сестри хроматиди на CHO клетки и тест за генетска мутација на лимфом на глувци. Налтрексон покажа негативни резултати и во in vivo тест за микронуклеус на глувци. Спротивно на тоа, налтрексонот бил позитивен на следниве тестови: тест за фреквенција на рецесивен смртоносен ген во Дрософила, тестови за неспецифични дефекти на ДНК во поправка на клетките E.coli и WI-38 и анализа на урина за остатоци од метилиран хистидин. Клиничката важност на овие двосмислени наоди е непозната.
Податоците за генотоксичност укажуваат на тоа дека бупропион е слаб мутаген на бактерии, но не и мутаген на цицачи, затоа не претставува потенцијална опасност како генотоксичен агенс за луѓето. Студиите врз глувци и стаорци го потврдуваат отсуството на канцерогеност кај овие видови.