Молекуларна генетика на бубрежно заболување
Хилдебрант, Фридхелм; Вебер, Манфред; Брендис, Матијас
Алпорт синдром со дифузна леомиоматоза
Во ретки случаи, синдромот Алпорт се јавува во комбинација со езофагеална леомиоматоза (АС/ДЛ синдром). Неодамна беше докажано дека бришењата на 5'-крајот на COL4A5 генот, кои се протегаат во првите егзони на соседниот ген COL4A6, може да се детектираат редовно кај овие пациенти (1, 58). Се претпоставува дека мутациите во COL4A6 генот, кои доведуваат до променет или недостасува протеин a6 (IV) и на тој начин до поинаку составена вонклеточна матрица, може да играат каузална улога во развојот на леомиоматоза поради отсуство на инхибиторни сигнали за раст со посредство на матрицата.
Цистинурија
Автозомната рецесивна цистинурија беше една од првите болести опишани од Гаррод во 1908 година како „вродени грешки во метаболизмот“. Тоа се случува еднаш на секои 2.000 раѓања во Европа. Дефект во транспортот на бубрежна цистина доведува до цистинурија и формирање на цистински камења, кои се одговорни за 6-8 проценти од сите уринарни конкременти кај деца. Неодамна, Прас и сор. (40) со анализа на спојување и Calonge et al. (8) покажуваат со демонстрирање на специфични мутации дека мутациите во генот на мембранскиот транспортер на дибазни аминокиселини (4, 48, 53) се многу одговорни за повеќето случаи на цистинурија.
Гителман синдром
Неодамна, мутациите во генот за тиазид-чувствителниот NaCl котранспортер може да се идентификуваат како причина за синдромот Гителман, варијанта на Бартровиот синдром (46).
Нефроген дијабетес инсипидус
Нефроген дијабетес инсипидус (5, 23) се карактеризира со неможност на дисталниот нефрон да одговори на аргинин вазопресин. Губењето на бубрежната способност за концентрација доведува до тешки епизоди со десикоза и хипернатремија. Децата пациенти страдаат од прекумерна полиурија и полидипсија, како и од ретардација на растот. Локализација на гени за Xchromosomal рецесивен нефроген дијабетес инсипидус (NDI) на Xq28 беше постигната со анализа на врската (22). Конечно, преку откривање на специфични мутации, генот за рецепторот вазопресин тип 2 може да се идентификува како ген за NDI (43, 52). За автозомната рецесивна форма на дијабетес инсипидус, дефектите во каналот за транспорт на вода "Аквапорин 2" на цевката за собирање бубрези неодамна може да бидат одговорни (10).
Нефролитијаза
Моногените причини за нефролитијаза се идентификувани кај примарна хипероксалурија тип 1 (29, 46), дефицит на аденин фосфорибозилтрансфераза (19), што доведува до формирање на уринарни конкременти кои содржат 2,8-дихидроксиаденин и кај остеопетроза со бубрежна тубуларна ацидоза (Табела 1). Локус за Х-поврзана нефролитијаза е мапиран на Xp11.22 (44) (Табела 2).
Полицистична автозомна доминантна дегенерација на бубрезите
Возрасната форма на полицистична дегенерација на бубрезите (ADPKD) е една од најчестите автозомно доминантни наследни заболувања. Околу 10 до 15 проценти од пациентите со откажување на бубрезите, за кои е потребна дијализа, страдаат од ADPKD како основна болест. Доживотната преваленца кај населението е околу 1: 1.000. Појавата на терминална бубрежна инсуфициенција има врв на возраст меѓу 50 и 60 години. Ридерс и сор. мапирал локус за ADPKD на хромозомот 16p13.3 уште во 1985 година (41, 42). Европски конзорциум неодамна успеа да ја клонира cDNA-то на овој ген, кој се нарекува PBP („полицистичен ген на точката на прекин“) (50). Неговата функција е сè уште нејасна. Вториот локус за ADPKD е мапиран на 4q21 - q23 (21, 39) (Табела 2).
Калманов синдром
Х-поврзаниот наследен Калман синдром се карактеризира со комбинација на хипогонадотропен хипогонадизам и аносмија. Болеста често се поврзува со еднострана бубрежна агенеза. Генот се наоѓа на Xp22.3. Харделин и сор. (13) преку откривање на релевантни мутации кај пациенти со Калман-ов синдром можеа да покажат дека кандидатскиот ген ADMLX (30) („молекула на адхезија од Х-хромозомот“) е ген за болеста. Се претпоставува дека молекуларниот патомеханизам е дека дефектот спречува ембрионална миграција на мирисните нервни клетки и невроните кои синтетизираат гонадотропин.
Лоув синдром
Х-поврзаниот рецесивен наследен синдром Лоу (окуло-церебро-бубрежен синдром) се карактеризира со вродена катаракта, бубрежна тубуларна дисфункција во смисла на синдромот Фанкони и развој на мускулна хипотонија и ментална ретардација. Ген за синдром на Лоу на Xq24-26 беше мапиран преку откривање на придружен цитогенетски дефект (3). Генот OCRL-1 кодира протеин кој е тесно поврзан во низата со инозитол полифосфат 5’-фосфатаза.
Синдром на фон Хипел Линдау
Во автосомно доминантен наследен синдром фон Хипел-Линдау (VHL) има васкуларни хамартоми на мрежницата и мозокот, како и цисти на панкреасот. Бубрегот, исто така, покажува цистични промени. Покрај тоа, често се развива хипернефрома (36). Мапирањето на болеста во регионот 3p25–26 со клонирање на позиција (16) беше проследено со идентификација на генот за VHL (28). ЦДНК кодира протеин со нова структура и својства на генот што го потиснува туморот.
Тумор на Вилмс
При идентификување на генот на туморот Вилмс (WT1), беше одлучувачко наоѓање на цитогенетски препознатливи бришења на 11p13 кај пациенти со т.н. комплекс на симптоми WAGR („Вилмс тумор/аниридија/ретардација на растот“) (7). WT1 кодира протеин "цинк прст", кој веројатно игра улога како регулатор на транскрипција. Генот на туморот Вилмс се однесува како рецесивен онкоген, односно според хипотезата на Кнудсон, двете копии на генот мора да бидат погодени од дефект во смисла на „втор хит“ пред клеточниот клон да стане малиген во смисла на тумор Вилмс . Ова исто така значи дека во семејства во кои се наследува неисправна копија на генот, ризикот од развој на тумор на Вилмс е значително зголемен. Во такви семејства, мултилокуларните растечки тумори на Вилмс се појавуваат соодветно почесто, бидејќи ризикот за клетките на организмот да доживеат „втор удар“ е значително поголем отколку кај организмот без претходно постоечка мутација. Втор локус за туморот на Вилмс (24) е опишан на 11p15,5, а докази за постоење на трет е достапен (45).
Вилмсов тумор со синдром на Денис-Драш
Еден комплекс на симптоми што вклучува тумор Вилмс е синдромот Денис-Драш. Постои поврзаност помеѓу туморот на Вилмс, дифузната мезангијална склероза и машкиот хермафродитизам. Мутациите во WT1 се обвинети за синдромот Денис-Драш (37). Фактот дека WT1 е изразен во половите жлезди може да го објасни наодот дека генитоуринарните малформации се почести кај пациенти со билатерален Вилмсов тумор или синдром на Денис-Драш (38).
Кај болестите дискутирани подолу и наведени во Табела 2, одговорниот ген сè уште не е идентификуван. Сепак, тоа успеа во генетско пресликување на хромозом кај луѓето. Во некои случаи со овие болести, ако веќе има болни лица во големи семејства, може да се изврши индиректна дијагностика на генотип.
Фамилијарна малолетничка нефронофтиза
Фамилијарна малолетничка нефронофтиза (НПХ) е автосомно рецесивно наследно цистично заболување на бубрезите. Околу возраст од четири до шест години, се развиваат полиурија и полидипсија, проследено со зголемена анемија и застој во растот. Со формирање на тубуло-интерстицијална инфилтрација и цисти на границата на кортексот-медулата на бубрезите, терминалната бубрежна инсуфициенција се јавува на возраст од 14 години. NPH е најчеста генетска причина за хронична бубрежна инсуфициенција кај деца Локус за NPH ("NPH1") неодамна беше мапиран на 2q13 (2, 14, 15, 31). Втор локус за NPH е веројатно (31). Исто така, може да се покаже дека синдромот на висок Лшкен, асоцијација на NPH со ретинитис пигментоза, не е лоциран во регионот NPH1.
Автозомна рецесивна полицистична дегенерација на бубрезите
Автозомната рецесивна полицистична дегенерација на бубрезите (ARPKD) обично доведува до хронична бубрежна инсуфициенција во раното детство, иако може да има преклопувања во однос на возраста на почетокот со ADPKD (55). Болеста обично се јавува во комбинација со фиброза на црниот дроб. Зерес и сор. беше можно преку анализа на врската да се мапира локација на генот за ARPKD на хромозом кај човекот во регионот 6p21-cen (56) без докази за генетска хетерогеност на локус.
Нефротичен синдром
Конгенитален нефротски синдром од фински тип е автосомно рецесивно наследно заболување во кое се јавува интраутерина масивна протеинурија. Смртта на пациентот обично може да се избегне само со трансплантација на бубрег во првата година од животот. Генетски локус за оваа болест неодамна може да биде мапиран на 19q12 - q13,1 (20).
Синдром Барде-Бидел
Автозомниот рецесивен наследен Лоренс - Месечина - Бидел - Барде синдром се манифестира со дебелина,
Хипогенитализам, полидактилија, ментална ретардација и може да биде поврзана со цистична дисплазија на бубрезите (11). И кај оваа болест се чини дека постои хетерогеност на генскиот локус. За таканаречената болест од типот 2, локацијата на генот може да биде лоцирана на 16q21 или 16q13 (26). Друг локус неодамна беше опишан за 3q (27).
Бранхио-ото-бубрежен синдром
Бранхио-ото-бубрежен синдром (синдром Мелник-Фрејзер) се состои од фистули на грлото или цисти, праурикуларни јами, глувост и бубрежни промени во смисла на бубрежна дисплазија или хипоплазија со бубрежна слабост. Локацијата на гените на 8q неодамна беше позната по оваа автозомно доминантна болест (25).
Синдром на ноктите-патела
Во автозомно доминантниот синдром на ноктите-патела (онихо-остео-дисплазија) има дисплазии на ноктите на прстите и пателата. Бубрежна инволвираност се јавува во 30 до 55 проценти од случаите, со протеинурија, хематурија и развој на хронична бубрежна инсуфициенција во зрелоста во 5-8 проценти од случаите (54). Генот е мапиран на 9-от хромозом во регион во кој се наоѓа и ланецот a1 (V) од типот V колаген (12). COL5A1 е ветувачки ген-кандидат.
Рубинштајн-Тајби синдром
Рубинштајн-Тајби синдромот се карактеризира со широки палци, изразен нос, низок раст и мала ментална ретардација. Опишани се спорадични и автозомни доминантни форми. Може да се појави агенезија или двојни бубрези. Со докази за транслокација, локацијата на генот за оваа болест е мапирана на 16p13 (51).
Како се цитира овој напис:
Дт Дрзтебл 1996 година; 93: А-385-390
[Број 7]
Броевите во загради се однесуваат на библиографијата во посебен отпечаток, што треба да се побара од авторот.
Адреса за авторите:
ПД Др. медицински Фридхелм Хилдебрант
Клиника на Универзитетот Алберт-Лудвигс - Детска клиника
Матилденстрас 1
79106 Фрајбург