Може ли сиртуините да се спротивстават на процесот на стареење Макс-Планк-Гезелшафт
Процесите на стареење се случуваат универзално во скоро секој познат организам по завршената фаза на репродукција на животот. Кај луѓето, како и кај другите видови, стареењето е придружено со намалена општа кондиција и голем број на болести поврзани со стареењето, да се именуваат само дијабетес, артериосклероза, кардиоваскуларни и туморни заболувања. Додека голем број напори од бројни работни групи и обемни средства за истражување се посветени на истражување на одделни болести, истрагата за процесите на стареење е сè уште во почетна фаза. Разбирањето на молекуларната основа на стареење, исто така, ќе ги разјасни причините за сите болести поврзани со стареењето. Неколку истражувачи, вклучувајќи го и пионерот за истражување на возраста, Леонард Хејфлик, бараат поголеми напори и интензивирање на фондовите за истражување [1]. Неспорно е дека генетските и епигенетските фактори играат значајна улога во стареењето. Во последниве години, семејството на сиртуини стана фокус на истражувачки интерес поради неговите својства што го продолжуваат животот.
Сиртуините се претставени во геномот на цицачите со фамилија на гени што кодираат седум различни молекули на сиртуин (Sirt1 до Sirt7). Повеќето сиртуини имаат ензимска активност на деацетилаза. За разлика од конвенционалната ензимска деацетилација, каде што ацетилните групи се одделени од целните протеини во едноставна реакција во еден чекор (како што е познато од разни хистонски деацетилази), специфичната сиртуин-деацетилација е реакција во два чекора. Како ко-супстрат е потребен оксидиран NAD + за да се земе ацетилната група. Покрај деацетилираниот протеин, крајните производи на реакцијата се никотинамид (НАМ) и О-ацетил-АДП-рибоза. Од седумте сиртуини кај цицачите, Sirt1, Sirt2, Sirt3 и Sirt5 ја имаат оваа типична активност на деацетилација. Сепак, се чини дека Sirt4 и Sirt6 користат NAD + за да се подели АДП-рибоза, а потоа и моно-АДП-рибозилација на целните протеини, така што овие два сиртуини делуваат како моно-АДП-рибозил трансфераза. Досега ништо не беше познато за ензимската активност на Sirt7 [4].
Бидејќи достапноста на NAD + зависи од клеточниот метаболизам и енергетскиот статус, активноста на сиртуините исто така се регулира со односот на оксидиран и намален NAD (NAD +/NADH). Односот NAD +/NADH е релативно висок во клетките во мирување, кои првенствено ја добиваат својата енергија од оксидативниот метаболизам. Спротивно на тоа, силно поделените ќелии преминуваат во производство на анаеробна енергија и паѓа количникот на NAD +/NADH [5]. Тесната врска помеѓу функцијата на сиртуинот и клеточниот метаболизам игра централна улога во регулирањето на животниот век. Сиртуините, на пример, се неопходни за ефектот на ограничување на калориите што го продолжува животот. Намалениот внес на калории доведува до зголемување на општата кондиција и зголемување на животниот век кај сите досега испитани животни, вклучително и кај цицачите. Кај глувците, активноста на Sirt1 е зголемена за време на калориското ограничување [6,7].
Работната група на МПИ за истражување на срце и бели дробови првично се концентрираше на истражување на функцијата на најмалку познатиот сиртуин, Сирт7. Научниците успеаја да докажат дека Sirt7 интервенира во процесот на стареење: Глувците со дефицит на Sirt7 што ги произведуваат покажуваат неколку знаци на предвремено стареење и имаат значително скратен животен век.
Глувците со недостаток на Sirt7 стареат побрзо
Нокаут глувците Sirt7 стареат побрзо: намалена големина на телото и лордокифоза. Шестмесечно контролно глувче од див тип и глушец со недостаток на ген Sirt7 се прикажани лево. Намалената големина на телото на нокаут глушецот Sirt7 веќе е очигледна на оваа возраст. Х-зраци на глувци се прикажани десно, исто така на возраст од шест месеци, кои покажуваат искривување на 'рбетот во нокаут глушецот Sirt7.
Користејќи хомологна рекомбинација, научниците го елиминираа генот Sirt7 од геномот на глувчето и создадоа глушец со дефицит на Sirt7 (Sirt7 -/-). Animalsивотните Sirt7 -/- не покажаа очигледна фенотипска промена во текот на првите месеци од животот. Сепак, беа забележани неколку знаци на предвремено стареење во втората половина на првата година од животот. Animalsивотните Sirt7 -/- покажуваат искривување на 'рбетот (лордокифоза), намален поткожен масен слој и намалена телесна тежина, зголемени воспалителни процеси, намален потенцијал за регенерација, итн. На возраст од 7 - 9 месеци (Сл. 1) Понатаму, општите механизми за одбрана од стрес кај овие глувци брзо опаѓаат. Ова се манифестира, на пример, во неможноста да се одржи температурата на телото кога е ладно или нивото на гликоза во крвта кога нема храна. Sirt7 -/- глувците имаат значително скратен век на траење (приближно 50%), што ефикасно ја покажува важноста на оваа молекула за нормална должина на животот.
Недостаток на Sirt7 доведува до предвремена срцева хипертрофија и воспаление
Срцева хипертрофија и фиброза во миокардот на мутантите Sirt7. Микроскопски слики на хистолошки делови на миокардот на контролната (А, Б) и нокаут глувци Sirt7 (Ц, Д). Хипертрофијата може да се препознае од поголемите кардиомиоцити (а-актинот специфичен за кардиомиоцитите е обоен во црвена боја). Боењето на зелениот колаген III ја означува фибротичната експанзија на екстрацелуларната матрица кај глувците Sirt7 -/-. Синото боење на DAPI ги прави јадрата на клетките видливи.
Несоодветна метаболна адаптација на глувците Sirt7 -/- на различни резерви на храна
Недостаток на акумулација на маснотии во црниот дроб на глувците со недостаток на гени Sirt7 по диета со многу маснотии. Прикажани се микроскопски слики на делови од црн дроб од контролни (A, C) и нокаут глувци Sirt7 (B, D). Двете групи животни биле подложени на диета со многу маснотии шест недели. Глувците од див тип складираат поголеми количини на триглизериди, прикажани овде со боење на маслото-црвено, во црниот дроб. Нокаут глувците покажуваат значително намалена способност да складираат маснотии во црниот дроб. Во Ц и Д се прикажани поголеми зголемувања на делови од А и Б.
Примарен Sirt7 -/- хепатоцитите се отпорни на инсулин
изгледи
Сумирајќи, може да се претпостави дека сиртуините дејствуваат како регулатори на универзална, античка програма. Тие се секогаш особено активни кога организмот треба да ги мобилизира своите преживувачки сили, како со веќе споменатиот недостиг на храна, но исто така и со многу други видови на стрес, како што се студот, топлината, инфекциите, стресот и сл. Трајно активирање на стимулот може да доведе до подобрен квалитет на живот до старост.