Мултиплекс Склероза Како да се запре аксонската дегенерација

Питарокоили, калиопи; Злато, Ралф

Современата терапија за мултиплекс склероза има за цел модулирање на имунолошкиот систем, одржување на имунолошкиот систем и прилагодување на факторите на животната средина.

Имуномодулаторните терапии имаат револуција во мултиплекс склерозата (МС). Подоброто разбирање на биологијата на болеста и генетската позадина доведе до развој на нови терапевтски интервенции кои се фокусираат на функцијата на специфични имунолошки популации. Терапиите насочени кон Б-клетките (запоставени со децении) се повеќе убедливи со добар профил на ризик-корист, така што наскоро се очекува и официјално одобрување.

Со вооружување од 11 основни терапии и ескалациони терапии, како и 4 други што се пред одобрување или во студии во фаза III, потребно е да се класифицира нивното место во контекст на индивидуализирани терапевтски пристапи. Затоа, „слободата од клинички релевантна и мерлива активност на болеста“ (НЕДА, нема докази за активност на болеста) сега е дефинирана како нова терапевтска цел за пациенти со рецидивирачка МС. Ова значи: нема релапси, нема прогресија на хендикепот и нема активност на магнетна резонанца. И за пациенти со примарно прогресивна МС, одобрувањето на окрелизумаб (првично само во САД) како прв терапевтски пристап за забавување на прогресијата на попреченоста предизвикува нови надежи.

За разлика од ова, зголемениот ризик од несакани ефекти опасни по живот со имунотерапевтски агенси претставува предизвик во секојдневната клиничка пракса.Со постојаниот проширен спектар на високо активни супстанции, потребно е прецизно познавање на несаканите ефекти поврзани со терапијата, како и соодветните заштитни и контрамерки. Итно е неопходна индивидуална стратификација на ризикот од несакани ефекти, како при изборот на имунотерапевтски агенс, така и при следење и по сериска примена на разни активни состојки.

Еколошките фактори за кои се дискутира како предизвикувачи на манифестација и прогресија на МС (вклучително и вирусни инфекции, недостаток на витамин Д, солена храна, претерано долги масни киселини и потрошувачка на цигари) се во фокусот на тековните истражувачки напори.

Исхрана и цревни бактерии

Многу податоци сугерираат дека диетата може да влијае на текот на МС. Масните киселини со долг ланец го промовираат развојот и размножувањето на воспалителните клетки во цревниот wallид. Спротивно на тоа, масните киселини со краток ланец (пропионска киселина или нејзината сол пропионат) доведуваат до развој и ширење на регулаторните клетки на имунолошкиот систем. Пропионската киселина (Е280) и нејзините соли претходно се користеа како конзерванси. Киселината се произведува и во дебелото црево преку варење на храна богата со растителни влакна. Ширењето на регулаторните компоненти, на пример, користење на пропионат како додаток на утврдениот лек или промена на диета богата со влакна, може да значи подобра терапевтска ефикасност (1).

Колонизацијата на дебелото црево кај пациенти со МС се разликува од онаа на здрави луѓе. Причини можат да бидат диета со висока содржина на сол, стрес, инфекции или пушење. Како резултат, се формираат помалку регулаторни Т-клетки, но повеќе проинфламаторни Th17-клетки, кои се поврзани со развој на автоимуни заболувања (2, 3).

Низа студии покажаа дека пушењето негативно влијае на текот на МС. Исто така, кај прогресивна МС, нискиот витамин Д и пушењето цигари беа значително поврзани со развој на поголема попреченост. Ако се елиминираат овие два фактори на ризик, прогресијата на попреченоста може да се забави (4, 5). Во студијата СОЛАР, споредувано со плацебо масло со високи дози на витамин Д3 (14 000 единици на ден) беше споредувано кај 229 пациенти со рецидивна МС, кои биле третирани со интерферон-б пред и за време на студијата. Пропорцијата на пациенти со НЕДА не се разликуваше од двете раце на третман, но стапката на релапс беше 30% пониска во групата витамин Д (иако не значително) и активноста на МРИ болеста беше 32% пониска отколку кај плацебо.

Во друга, помала студија, високи дози на витамин Д (100.000 единици 2х/месец) покажаа слични добри ефекти кај пациенти со рецидив на МС и интерферон-б 2 години по почетокот на терапијата (податоците презентирани на ECRTIMS 2016).

Даклизумаб е хуманизирано моноклонално антитело кое го деактивира алфа-синџирот на рецепторот за интерлеукин (IL) 2 (ЦД25) на Т-клетките. Се сомневаат на следниве механизми (6):

Блокадата на ЦД25 врз Т-клетките ја намалува автокрината стимулација на автореактивните Т-клетки со ИЛ-2.
Зголемената достапност на растворлив IL-2 доведува до проширување на CD56 светли - НК (природни убијци) клетки кои го носат IL-2R и ги исклучуваат погрешно насочените имунолошки клетки.
Блокадата на ЦД25 врз дендритичните клетки спречува презентирање на овој ланец во Т-клетките и со тоа нивно активирање.
Блокадата на ЦД25 доведува до намалување на клетките на вродениот имунолошки систем, кои промовираат проширување на лимфоцитите во ЦНС („лимфоидни индуктивни клетки“).

Даклизумаб HYP („процес со високи приноси“) е специфично модифициран дериват на даклизумаб, кој беше на пазарот од 1999 до 2008 година (како Зенепакс ®) за профилакса на реакции на отфрлање по трансплантација на бубрег. Во 2009 година беше повлечено европското одобрување за оваа индикација.

За студијата во фаза III, СЕЛЕКТ, 621 пациент со рецидивирачка МС биле поделени во приближно еднакви делови во 3 групи (150 мг или 300 мг даклизумаб HYP sc. Или плацебо на секои 4 недели за една година). Со даклизумаб HYP во ниска доза, просечната годишна стапка на релапс беше 0,21 во споредба со 0,46 со плацебо (намалување од 54%). Зголемувањето на дозата немаше никаков дополнителен ефект. Несаканите ефекти беа ретки и главно се однесуваа на инфекции, функција на црниот дроб и воспаление на кожата. Еден случај на малигнен меланом се случил и во групата од 150 mg и во плацебо; во групата 300 мг имало 2 случаи.

Во контролираната студија за двојно слепи ОДЛУЧИ, пациентите (n = 1.841) примале или 150 mg daclizumab HYP sc. Еднаш месечно или 30 µg интерферон бета-1a IM еднаш неделно. за 144 недели. Годишната стапка на релапс во групата даклизумаб-ХИП беше 0,22/година во споредба со 0,39/година за интерферон (намалување од 45%). Бројот на нови лезии на магнетна резонанца беше исто така значително помал (4,3 наспроти 9,4 под интерферон) (7-9). Повеќе инфекции се случиле со даклизумаб HYP отколку со интерферон (65% наспроти 57%). Кожни реакции беа исто така почести (37% наспроти 19%) и јасно зголемување на ензимите на црниот дроб (6% наспроти 3%) (10).

Во јули 2016 година, даклизумаб (Зинбрита) беше одобрен како терапија од прва линија за релапс на МС. По смртта како резултат на фулминантна инсуфициенција на црниот дроб, Европската агенција за лекови (ЕМА) неодамна објави нови препораки за употреба на антитела: Индикацијата беше ограничена на третман на „високо активна болест и покрај третман со полн циклус со најмалку една терапија за модифицирање на болеста или брзо напредувана, потешка релапсивна МС за која третманот со која било друга терапија за модификација на болеста не е соодветен ".

Даклизумаб во моментов е контраиндициран кај пациенти со претходно постоечко заболување на црниот дроб. Терапија не се препорачува во случај на ко-лекови со потенцијални хепатотоксични лекови (вклучително и лекови без рецепт) или кај пациенти со други автоимуни заболувања. Параметрите на црниот дроб и холестазата мора да се проверуваат најмалку еднаш месечно - и за време на терапијата и до 4 месеци по последната доза на даклизумаб. Повеќе податоци за стратификација на ризик се предуслов за широка примена на антителото.

Алемтузумаб: Важен чекор напред во третманот на (високо) активна рецидивирачка МС (со внимателна проценка на ризик-корист) беше постигнат во 2013 година со одобрување на хуманизирано моноклонално антитело алемтузумаб. Антителата IgG1k се врзуваат специфично за гликопротеинот ЦД52 на клеточната површина на повеќето леукоцити (но не и на неутрофилите и хематопоетските матични клетки) и ги уништуваат за неколку часа. Програмата за клинички развој опфаќаше 2 студии во фаза III.

Кај CARE-MS I, алемтузумаб (5 инфузии во една недела во првата година, проследени со 3 инфузии во втората година) беше значително поефикасен од интерферон бета-1а и во смисла на намалување на годишната стапка на релапс (-61%, p = 0, 0056) како и намалување на прогресијата на попреченоста во текот на 2-3 години (11, 12). Неодамнешните 7 годишни студии за следење покажаа дека алемтузумаб ја стабилизира болеста кај поголемиот дел од пациентите со високо активна улцеративна МС. На повеќето од нив им требаат само 2 (52%) или 3 (36%) циклуси на алемтузумаб (13, 14).

Во меѓународна кохортна студија, анализирани се податоци од пациенти со релапсивна МС од MSB-базата (n = 189 алемтузумаб, n = 2 155 интерферон бета, n = 828 финголимод, n = 1 160 натализумаб). Терапијата со алемтузумаб беше поврзана со помала годишна стапка на повторување во споредба со интерферон бета (0,19, р + Т-клетки, вклучувајќи регулаторни Т-клетки (−80%) и ЦД8 + Т-клетки (> 80%), што остана далеку под референтните вредности во текот на студиите. Иако ЦД19 + Б клетките исто така првично беа намалени (85%), имаше 180% зголемување на незрелите Б-клетки, кои со текот на времето станаа зрели Б-клетки. Овие кинетики на лимфоцитите беа поврзани со брзиот развој на неутрализирачки антитела кон алемтузумаб и последователната појава на секундарен автоимунитет на Б-клетки.

Всушност, Хагикија и сор. (16) од 2 пациенти кои доживеале значително клиничко влошување 6 месеци по инфузијата со алемтузумаб; Ова беше прикажано како масовно зголемување на активноста на снимање со магнетна резонанца во форма на прстенести фокуси на апсорпција на КМ како индикација за егзацербација на болеста со посредство на Б-клетки. Плазмаферезата и третманот со специфични Б-клетки антитела (ритуксимаб) може да ја намалат активноста на болеста и во двата случаи и да го ограничат потенцијалниот секундарен автоимунитет.

Главно во фаза на реконституција на имунолошкиот систем, понатаму се појавуваат клинички многу релевантни секундарни автоимуни феномени:

идиопатска тромбоцитопенична пурпура (ITP, 1%),
Нефропатии вклучувајќи синдром на Гудпастуре (анти-ГБМ гломерулонефритис, 0,3%),
автоимуна болест на тироидната жлезда (20-30%).

Затоа е императив пациентите да бидат информирани за ризиците и придобивките од третманот и потребата од 48 месеци следење по последната инфузија. Овие вклучуваат анализа на крвна слика и урина (месечно), како и одредување на TSH (на секои 3 месеци).

Покрај тоа, пријавени се и други несакани ефекти кои не биле претходно опишани и кои не се поврзани со секундарниот автоимунитет. Досега се претпоставуваше дека падот на тромбоцитите, особено во контекст на ITP, може да се случи само по втората фаза на третман (околу 14-36 месеци по првото изложување). Сепак, сè повеќе се користи преку рана (ретко симптоматска) тромбоцитопенија (® е одобрена за пациенти со фоликуларен лимфом, не-Хочкинов лимфом на Б-клетки и тежок ревматоиден артритис од 1998 година. Клетките се со посредство на комплетирана лиза и клеточно-цитотоксичност. Опишани се сериозни непожелни настани во споменатите групи на пациенти: фатални инфузиони реакции, синдром на туморна лиза, тешки мукокутани реакции и многу ретко прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија (ПМЛ).

Постара двојно слепа, рандомизирана фаза II студија кај 104 пациенти со релапсивна МС (примена на 1.000 мг ритуксимаб ив на 1 и 15 ден или плацебо) покажа 91% намалување на лезиите што апсорбираат гадолиниум во 12-24 недели (0, 5 наспроти 5,5; p ® одобрен за третман на леукемија на влакнести клетки од 1997 година.

Во првите студии, кладибринот се администрира парентерално, но подоцна само орално. Најголемата студија во фаза III (ЈАСНОСТ) опфати 1.326 пациенти со рецидивирачка МС. Во секој циклус, пациентите земале кладрибин или плацебо 4-5 последователни дена. Во првата година од третманот, пациентите примале или 2 или 4 циклуси; во втората година на третман, сите пациенти примале само 2 циклуси. Со пониска вкупна доза (кумулативни 3,5 mg/kg), годишната стапка на релапс по 96 недели се намали за 58% во споредба со плацебо (0,14 наспроти 0,33; p ® одобрен.

Производителот само неодамна доби позитивен рејтинг врз основа на податоци од 3-те студии за јасност, проширување на јасност и м-р ОРАКЛЕ, студија за фаза II натаму и податоци од долгорочното следење од потенцијалниот регистар на ПРЕМИЕРА со времетраење од 8 години ( 27, 28).

Во контекст на ORACLE-MS, кладрибин беше администриран во кумулативна доза од 5,25 мг/кг (3,5 мг/кг кај пациенти со клинички изолиран синдром), што резултираше со намалување на ризикот во споредба со плацебо за време до преминот кон клинички дефиниран МС предводена (сооднос на опасност [HR] за 5,25 мг/кг = 0,38, забележано осиромашување на р + -Б-клетки, што обезбедува индикации за понатамошен можен имуномодулаторски механизам (29). Одлуката на европскиот орган за одобрување е се очекува во наредните месеци. Кладрибинот може да биде корисна опција како основна или втора линија на терапија за релапсивна МС.

Сипонимод е селективен модулатор на рецептори S1P1 и S1P5 од втората генерација и понатамошен развој на одобрениот лек за Финголимод од MS. За време на терапијата со сипонимод, за прв пат беа прикажани позитивни резултати кај секундарни, хронично прогресивни пациенти со МС. Во двојно слепите, рандомизирани студии во фаза III ПРОДОЛУВАЈТЕ, сипонимод значително ја намали веројатноста за страдање од постојан инвалидитет по 3 и 6 месеци во споредба со плацебо (−21% и −26%, соодветно). Покрај тоа, намалувањето на волуменот на мозокот беше значително забавено од сипонимод (ЕКТРИМС 2016).

Не само што имаа корист луѓето со преклопен удар, туку и оние со чисто притаен курс. Сипонимод се администрира како капсула (2 mg на ден) и се покажа добро толериран. Не се идентификувани нови безбедносни сигнали против финголимод (30). Одобрувањето на сипонимод секако ќе биде привлечна опција за пациенти со секундарна прогресивна МС.

Д-р медицински Калиопи Питарокоили

Проф. медицински Ралф злато

Клиника за неврологија, болница Сент Јозеф, универзитет Рур во Бохум

Конфликт на интереси: Др. Питарокоили добил такси за предавање и надоместување на трошоците за конференции и патувања од Баер Фармацевтикалс, Новартис и Биоген идек.
Проф. Голд има акции во Рош и Мерк. Тој доби консултантски такси од Биоген, Новартис, Тева, Баер Хелт, Бакстер и Гензим, финансирање на истражувачки проекти и клинички студии од Биоген, Тева, Гензим, Новартис и финансирање на клинички студии од Мерк и Рош.