Нарушување на лимфопролиферацијата на б-клетки поврзано со вирусот Епштајн-Бар по несоодветен роднина
предмети
апстрактен
Трансплантација на коскена срцевина (2001) 28, 1117-1123 година.
Вирусот Епштајн-Бар е член на семејството на херпес вирус и, како и другите вируси, може да предизвика само благи симптоми по изложувањето. Поголемиот дел од луѓето се изложени на примарна инфекција во зрелоста. Вирусот во заразените Б-клетки останува латентен, додека имуните функции остануваат компетентни. Во примарни или секундарни (стекнати) состојби на имунодефициенција, сепак, латентните Б-клетки инфицирани со ЕБВ можат да доживеат неконтролирана пролиферација и трансформација во нарушување на лимфопролиферативната Б-клетка поврзана со ЕБВ, компликација опасна по живот.
Трансплантацијата на коскена срцевина обезбедува спасувачка терапија за различни хематолошки и нехематолошки заболувања. 1 Кај примателите на трансплантација на коскена срцевина, манипулација со трансплантација на коскена срцевина, инфекција, болест на графт наспроти домаќин (GVHD) и/или употреба на имуносупресиви, сето тоа придонесува за одложување на имунолошката реконституција. Инциденцата на EBV-LPD е пријавена да се движи од 5 до 39% кај примателите на трансплантација на органи. 2, 3, 4 EBV-LPD по автологна БМТ е ретка, 5, 6 и инциденцата на EBV-LPD кај ХЛА-идентични трансплантации на браќа и сестри обично е помала од 1%. 7-ми
Неодамна, неколку извештаи 8, 9, 10, 11, 12 идентификуваа фактори на ризик за алогена трансплантација кои се поврзани со зголемена инциденца на EBV-LPD. Овие фактори на ризик вклучуваат диспаритет на ХЛА, осиромашување на графтот на донаторот со специфични моноклонални антитела на Т-клетките (МАб), употреба на антитимоцитен глобулин in vivo и тежок ГВХД.
Се повеќе БМТ се прави со алтернативни донатори и инженерски графтови. Не е пријавено многу за инциденцата на ЕБВ-ЛПД кај оваа популација со висок ризик. Ние ретроспективно го испитавме EBV-LPD кај голем број 318 пациенти кои имаа делумно непогодни трансплантации на донаторски коскена срцевина извршени на Одделот за медицина за трансплантација на Универзитетот во Јужна Каролина. Оваа студија е најголемата серија што ја опишува инциденцата на EBV-LPD по трансплантациите на PMRD во коскена срцевина со трансплантации осиромашени од Т-клетки од една институција. Овој описен извештај се фокусира на клиничките карактеристики на EBV-LPD, неговата врска со факторите на ризик (т.е. методите на исцрпување на Т-клетките, HLA диспаритетот, дозите на ATG и GVHD) и начините и резултатите од третманот по PMRD-BMT.
Пациенти и методи
Трпелив
Помеѓу февруари 1993 година и јуни 1998 година, беа извршени вкупно 315 трансплантации на коскена срцевина PMRD во Меморијалната болница Палмето Ричланд на Универзитетот во Јужна Каролина. Шест пациенти добија две одделни трансплантации за вкупно 321 трансплантација. Тројца пациенти кои починале пред трансплантацијата не можеле да бидат прегледани за ЕБВ-ЛПД затоа што не добиле трансплантација и не биле вклучени во оваа анализа. Сите потенцијални приматели и донатори добија целосна проценка и обезбедија информирана согласност што беше одобрена од Институционалниот одбор за преглед пред нивните процедури за PMRD-BMT.
Донатор
Непосредните членови на семејството беа отчукувани со ХЛА со серолошко тестирање. Изборот на донатори се засноваше на степенот на диспаритет на ХЛА, возраста, вирусна серологија, полот и општата здравствена состојба.
Постапка за трансплантација
Дијагностицирање на EBV-LPD
Преглед на клиничка евиденција идентификуваше 18 пациенти со EBV-LPD, од кои седум претходно пријавени. 15, 16 Во случај на клиничко сомневање за ЛПД, беа направени сите напори да се добие биопсија на ткиво за патолошка потврда на дијагнозата на ЕБВ-ЛПД. Примероци од периферна крв и биопсија на ткиво (каде што е можно) се испратени за анализа на цитометриски проток за абнормална клоналност на клетките. Статусот на химеризам беше утврден или од примероци од периферна крв или од коскена срцевина, доколку е достапен. Беа извршени и сериски тестови на крвта за квантитативно и квалитативно откривање на EBV со употреба на PCR. ЕБЕР/ЕБНА не беа примени. Беа направени сите напори да се изврши обдукција за да се утврдат причините за смртта.
Третман и после нега
Откако беше потврдена дијагнозата на EBV-LPD, веднаш беше иницирана агресивна терапија, која вклучуваше прекинување на имуносупресивните лекови, антивирусни и други мерки на поддршка. Одговорот на EBV-LPD на третманот беше следен со сериски клинички и/или радиолошки прегледи. Комплетниот одговор беше дефиниран како целосна резолуција на симптомите/знаците при следење и делумните одговори беа поголеми од 50% помалку од лезиите.
Инфузија на бели крвни клетки од донатори (DLI)
Крвта на донаторот се собираше со венипунктура. Процентот на лимфоцити беше утврден со проточна цитометрија. Крајниот производ е пресметан со употреба на CD3 + доза по кг тежина на примателот. 76 (23, 9%) пациенти примиле барем една ДЛИ според БМТ, од кои 42 (55, 3%) добиле ДЛИ за спречување на релапс, 21 (27, 6%) за лекување на релапс и девет (11, 8%) до Третман за инфекции со ЕБВ. ЛПД и четири (5, 3%) од други причини.
статистички методи
Проценета веројатност за појава на EBV-LPD во делумно неусогласена поврзана со донаторот трансплантација на коскена срцевина 60 месеци по трансплантацијата.
Третман и резултати
Веднаш штом беше поставена дијагнозата на EBV-LPD, веднаш беа иницирани соодветни терапии. Модалитетите на третман (Табела 3) вклучуваат намалување на имуносупресори (n = 16), високи дози на ацикловир (n = 12), интерферон-α (n = 10), инфузија на имуноглобулин (IG) (n = 12), зрачење (n = 2) Хемотерапија (n = 1), анти-Б-клеточни моноклонални антитела (Rituxan, IDEC Pharmaceuticals Corporation, Сан Диего, Калифорнија, САД) (n = 2) и донаторска леукоцитна инфузија (n = 9). И покрај комбинацијата на третман за поддршка, EBV-LPD брзо се разви во повеќето случаи. Петнаесет од 18 пациенти со EBV-LPD починаа, а осум смртни случаи беа директно припишани на EBV-LPD. Инфекциите (Aspergillus и CMV), релапси, GVHD и респираторна инсуфициенција беа причини за смрт кај другите седум пациенти. Од нив, четворица одговориле на третманот со ЕБВ-ЛПД. Времето помеѓу развојот на EBV-LPD и смртта од EBV беше помалку од 1 месец.
Единаесет пациенти примиле најмалку еден DLI (Табела 4); Деветмина од нив добиле ДЛИ како третман за ЕБВ-ЛПД. Три пациенти реагирале на третман со ДЛИ (двајца во целосна ремисија и еден во делумна ремисија), но само еден е долгорочен преживеан. Забележително, кај двајца пациенти кои добиле ДЛИ профилактички за да спречат релапс на нивната примарна малигност, развиле ЕБВ-ЛПД. EBV-LPD се разви кај двајцата пациенти по 15 месеци (ден +455 и ден +569) по трансплантацијата. За време на анализата, тројца од пациентите со EBV-LPD биле живи без докази за EBV-LPD.
Фактори на ризик за EBV-LPD
Проучени се четири познати фактори на ризик за EBV-LPD. Нема значителна разлика во веројатноста за развој на EBV-LPD поради несовпаѓање на антигенот во насоката на GVHD (P = 0,772), методи на исцрпување на Т-клетките (P = 0,416), вкупен број на дози на ATG ( P = 0,385) и сериозноста на акутниот GVHD (P = 0,320). Покрај тоа, веројатноста за развој на EBV-LPD статистички не се разликува за позитивноста на CMV антителата (или донатор или примател) отколку за негативност на CMV антитела (и донатор и примател) (P = 0,966 ).
дискусија
ЕБВ-поврзаниот ЛПД е добро документирана компликација кај примарни и/или секундарни имунокомпромитирани домаќини. Пријавено е дека ХЛА-идентичните браќа и сестри BMT имаат релативно ниска инциденца на EBV-LPD. Грос и сор. 8 процениле ризик за ЛПД од 15,7% кај приматели со несовпаѓање на ХЛА и осиромашување на Т-клетките 6 месеци по трансплантацијата. Во неговата анализа, 76 пациенти од вкупно 1.542 алогенски мито, добиле несоодветни и осиромашени графтови на Т-клетки. Во комбинирана анализа на IBMTR и Сиетл на повеќе од 18 000 трансплантации, Куртис и сор. 12 пријавија кумулативна инциденца на ЛПД од 22,3% кај пациенти со повеќе од двајца познати фактори на ризик.
Користењето на несоодветен член на семејство како донатор им овозможува на пациентите од буквално секоја етничка група да имаат навремено БМТ. Сите пациенти во оваа студија беа ХЛА неконзистентни со нивните донатори. Сепак, несовпаѓање од три антигени не покажа значително поголем ризик од EBV-LPD отколку кај пациенти кои примиле една или две донаторски мито-анти-несовпаѓања (P = 0,772). Причините за појава на EBV-LPD кај пациенти кои примале несовпаѓања на HLA не се јасно разбрани. Шапиро и сор. 7 сугерираше дека хронична антигенска стимулација и активирање на ендоген вирус се поврзани со EBV-LPD во несоодветна поставка за BMT.
Аглутинацијата на сојата со розетирање на еритроцити, елутрација и моноклонални антитела со комплемент се користат ин витро во трансплантациите на пазарот за да се произведат различни степени на осиромашување на Т-клетките. Секој метод на исцрпување на Т-клетките (механички, физички или хемиски) исцрпува различни под-популации на Т-клетки од трансплантацијата на пазарот. Сите овие методи се препознаени како фактори на ризик за развој на EBV-LPD. Сепак, се претпоставува дека осиромашувањето на Б-клетките, покрај традиционалните методи на исцрпување на Т-клетките, спречува ЕБВ-индуцирана ЛПД кај несоодветен алоген БМТ. 18, 19 Според наше искуство, користејќи две различни антитела против Т-клетки (ОКТ3-ИгМ и Т10Б9-ИгГ), беше постигнато слично ниво на осиромашување на Т-клетките, додека се одржуваа Б-клетките. Не забележавме значителна разлика во инциденцата на EBV-LPD помеѓу двата методи. Во иднина, може да биде важно да се проучат разни методи на исцрпување на Т-клетките, преостанатите подмножества на Т-клетките (како што се цитотоксичните Т-клетки) и нивото на Б-клетките во осиромашениот мито, и со клиничка имунолошка реконституција и развој на EBV-LPD -Објави за корелација -BMT.
Имуносупресијата по трансплантацијата, исто така, значително придонесува за дисфункција на Т-клетките во периодот по трансплантацијата. Во нашиот центар, ATG (10 mg/kg/доза за 12 дози) се користеше за GVHD профилакса кај сите пациенти по трансплантацијата. Многу пациенти исто така примале ATG пред инфузијата за трансплантација на коскена срцевина за да се подобри трансплантацијата. АТГ исто така се користи како терапија од втор ред за лекување на ГВХД. Кај пациенти со трансплантација на бубрег, Иватсуки и сор. Дваесет од три од седум пациенти кои примиле повеќе од 15 дози АТГ во споредба со никој од осум пациенти кои примиле помалку од 15 дози АТГ. Критичниот број на администрирани дози на АТГ и нивната врска со ЕБВ-ЛПД кај примателите по трансплантацијата не е внимателно проучен. Сепак, користејќи сличен параметар, не можевме да најдеме значителна разлика во инциденцата на EBV-LPD. Можно е ATG да е само еден од многуте клучни чекори во патогенезата на дисфункција на Т-клетките и развојот на EBV-LPD. Затоа, не може да се забележи никаква врска помеѓу причината и последицата само по различни дози на ATG.
GVHD може да биде фатална компликација на алогениот BMT. Третманот на акутен ГВХД со имуносупресиви може дополнително да го наруши враќањето на имунолошката регулација на пациентот. Студиите 10, 12 покажаа дека тежок акутен ГВХД и третман со анти-ЦД3 кога се појавила диспаритет на ХЛА, биле важни фактори на ризик за ЕБВ-ЛПД. Во сегашната студија, пријавен е низок ризик од акутен GVHD (веројатност од II - IV степен 0,19), што е споредливо со искуството со HLA-идентични трансплантации на браќа и сестри. Шест пациенти кои развиле EBV-LPD, исто така, развиле GVHD. Исто така, забележавме тренд кон поголема инциденца на EBV-LPD кај пациенти со GVHD од II степен до IV степен отколку кај пациенти со или без GVHD од I степен (10% наспроти 4,7%). Ниска стапка на сериозен ГВХД овозможува континуирано намалување на имуносупресивните лекови по трансплантацијата. Ова може да ја надомести рамнотежата на другите фактори на ризик (осиромашување на Т-клетките, несовпаѓање на антигените и употреба на ATG) и, во споредба со другите извештаи, придонесе за забележаната инциденца на EBV-LPD кај нашата популација на пациенти со висок ризик. 8, 12
Се покажа дека новиот развој на анти-Б-клеточни моноклонални антитела е ефикасен во лекувањето на некои лимфоми и исто така се покажа како привлечен пристап за лекување на ЛПД. 25, 26 Ние го користевме Ритуксан како почетен третман кај двајца пациенти, од кои едниот беше во делумна ремисија. Со толку мал број на пациенти, невозможно е да се донесе значаен заклучок. Сепак, потенцијалната клиничка ефикасност во раните идентификувани случаи мора дополнително да се процени.
Додека нашата студија претставува најголемо искуство во единечен центар во EBV-LPD со користење на несовпаѓан графт со дефицит на Т-клетки, веруваме дека големината на примерокот сè уште не спречува во анализата на трендот на овие фактори на ризик Другиот ограничувачки фактор во оваа студија беше ниската стапка на обдукција (приближно 10%). Според нашето набудување, ова веројатно довело до потценување на реалната појава на EBV-LPD. Исто така, беше интересно да се напомене дека UPN 307 доби EBV негативен графт и разви LPD 4 месеци по трансплантацијата. Не ни беше јасно дали донаторот се префрли на позитивност на ЕБВ кратко по донацијата на срцевина.
Како заклучок, алтернативните донатори во комбинација со манипулација со графтот можат да обезбедат непосредна опција за третман што ги надминува етничките и временските ограничувања и се однесува на пациенти на кои им е потребна трансплантација на коскена срцевина. Во оваа студија, забележавме помала инциденца на лимфопролиферативни нарушувања поврзани со ЕБВ отколку што е наведено затоа што сите пациенти примале интензивен режим на третман на имуносупресиви за профилакса на ГВХД и биле присутни сите познати фактори на ризик. Патогенезата на EBV-LPD се смета за мултифакториелна и не е добро разбрана. Ние веруваме дека превенцијата и раната контрола на ГВХД играат важна улога во намалувањето на ЕБВ-ЛПД, бидејќи ја минимизираат пролонгираната администрација на имуносупресивни лекови. Поддржувачка (антивирусна, ИГ) и/или посвоена имунотерапија (повлекување од имуносупресиви, анти-Б-клетки МАК, неспецифична и/или ЕБВ-специфична инфузија на лимфоцити) треба да бидат интегрирани во режимот на третман за оваа агресивна и често фатална болест .