Нетолеранција на лактоза и малапсорпција на фруктоза како можни причини за повторливи болки во стомакот
Дипломска теза Нетолеранција на лактоза и малапсорпција на фруктоза како можни причини за повторливи болки во стомакот во детството и адолесценцијата, поднесена од Мин Ксу за да се добие академска диплома на доктор по медицина (д-р. Уни.) На Медицинскиот универзитет во Грац, спроведена на клиничкиот оддел за деца и адолесценти Адолесцентна медицина во Државната болница Леобен под раководство на прим. Унив. Проф. Реинхолд Кербл Грац, 7.05.2015 г.
Доверба Изјавувам за моја чест дека го напишав сегашното дело независно и без надворешна помош, дека не сум користел други извори освен дадените и дека ги означив пасусите земени од користените извори, буквално или во врска со содржината. Грац, 7-ми мај 2015 година Мин Ксу ех и
Предговор Со цел протокот на читање да не се наруши со постојаното споменување на двата пола, формулацијата специфична за полот беше изоставена. Се користеше само машката форма. Читателот треба да биде информиран во овој момент дека содржината природно секогаш се однесува на двата пола. ii
Признанија Во овој момент би сакал да му се заблагодарам на мојот претпоставен прим. Унив. Проф. Реинхолд Кербл, чија секогаш брза помош, трпеливост и поддршка ми овозможи да работам на оваа тема и да ја завршам оваа работа! Благодарност и до мојот втор претпоставен, г-ѓа Др. Judудмаер за нејзиниот пријателски совет и сестринскиот тим и г-ѓа Гортнер за нивното време и помош. Најголема благодарност, сепак, одам на мојот пријател и животен партнер Јакоб Фиго. Ви благодарам за непоколебливата верба во мене и активната поддршка во спроведувањето на мојата работа! Исто така, би сакал да ја искористам можноста да им се заблагодарам на моите родители за бескрајното трпеливост и финансиска поддршка, кои секогаш ја афирмираа мојата работа и кои го правеа можно овој курс пред сè! Му благодарам на г-ѓа д-р. Гордана jiуриќ, без која не би стигнал толку далеку, за нејзината неуморна поддршка во сите мои статистички проблеми и г-ѓа Сиглинде Хиршман што стоеше покрај мене со сите мои граматички прашања. Посебна благодарност упатувам и на моите пријатели кои секогаш веруваа во мене! iii
Содржина Признанија. iii резиме. iv апстрактна. v Содржина. vi Речник и кратенки. xi Список на слики. xii Список на табели. xiii 1 Вовед. 14 2 Теоретски основи. 15 2.1 Хронично повторувачка болка во стомакот. 16 2.1.1 Дефиниција. 16 2.1.2 Епидемиологија. 16 2.1.3 Родова разлика. 17 2.1.4 Органска болка во стомакот. 17 2.1.5 Врска помеѓу повторувачката болка во стомакот и нетолеранцијата на јаглени хидрати. 18 2.1.5.1.1 Алергии на храна. 19 2.1.5.2 Патофизиологија на функционални гастроинтестинални заболувања. 19 2.1.5.3 Патофизиологија и симптоми на нетолеранција на јаглени хидрати. 20 2.1.5.4 Тест за дишење со водород при разјаснување на повторливи болки во стомакот. 20 2.1.5.5 лактоза. 20 2.1.5.5.1 Потрошувачка на калциум во зависност од примарната нетолеранција на лактоза. 21 2.1.5.6 Фруктоза. 21 2.1.5.7 Диетата FODMAP. 22 2.2 Нетолеранција на лактоза. 23 2.2.1 Вовед. 23 2.2.2 Дисахарид лактоза. 23 2.2.3 Терминологија. 24 2.2.4 Класификација и етиологија. 25 2.2.4.1 Примарна хиполактазија кај возрасни. 25 2.2.4.2 Вродена нетолеранција на лактоза. 26 2.2.4.3 Нетолеранција на лактоза во развојот. 26 2.2.4.4 Секундарна нетолеранција на лактоза. 27 vi
2.3.9 Возрасна зависност од малапсорпција на фруктоза. 60 2.3.9.1 Патофизиолошки принципи. 60 2.3.9.2 Преваленца кај деца. 60 2.3.9.3 Дијареа кај доенчиња и мали деца. 60 2.3.9.3.1 Дефиниција. 60 2.3.9.3.2 Поврзување со овошни сокови. 61 3 студија. 62 3.1 Цел на студијата. 63 3.2 Пациенти и методи. 63 3.2.1 Пациенти. 63 3.2.2 Методи и протокол за студии. 64 3.2.2.1 Тест за дишење на водород. 64 3.2.2.2 Анкета со прашалник. 65 3.2.3 Статистичка евалуација. 66 3.3 Резултати. 67 3.3.1 Евалуација на ретроспективни податоци. 67 3.3.1.1 Хронично повторувачка болка во стомакот. 67 3.3.1.2 Други појаснувања. 67 3.3.1.3 Симптоми. 68 3.3.1.4 Возраст на појава. 69 3.3.1.5 Тест за дишење на фруктоза и лактоза. 70 3.3.1.5.1 Лактоза. 70 3.3.1.5.2 Фруктоза. 70 3.3.1.5.3 Симптоми за време на лактозен тест за дишење. 71 3.3.1.5.4 Симптоми за време на тестот за дишење на фруктоза. 72 3.3.1.6 Анкета за прашалник. 73 3.3.1.6.1 Лактоза. 73 3.3.1.6.2 Фруктоза. 74 3.3.1.6.3 Симптоми. 74 3.3.1.6.4 Подобрување во зависност од придржувањето кон исхраната. 76 3.3.1.6.5 Тешкотии во спроведувањето и причини за прекинување . 77 4 Дискусија. 78 4.1 Хронична периодична болка во стомакот. 79 4.2 Лактоза. 79 4.3 Фруктоза. 80 4.3.1 Резултат од тестот во однос на телесната тежина и дозата. 81 4.3.2 Симптоми во однос на телесната тежина и дозата. 82 4.4 Евалуација на исхраната. 84 ix
4.4.1 Лактоза. 84 4.4.2 Фруктоза. 85 4.5 Ограничувања на студијата. 86 4.6 Заклучок. 87 5 Библиографија. 88 x
Речник и кратенки ГЛУТ транспортер на глукоза g/kg грам на телесна тежина HFCS високофруктозен сируп од пченка, сируп од фруктоза-глукоза H 2 mrna водород гласник рибонуклеинска киселина SGLT1 натриум/гликоза котранспортер 1 FODMAP ферментиран олиго-, ди- и моносахариди и полиоли
Список на табели ТАБЕЛА 1 ИСПИТУВАА ЗА ХРОНИЧКО ПОВТОРНА АБДОМИНАЛНА БОЛКА. 18 ТАБЕЛА 2 ФЕНОТИПИ НА Упорност на лактаза и ЛАКТАЗА НЕУПОРНОСТ. 25 ТАБЕЛА 3 СВЕТСКО ПОЗНАТИ ПОЛИМОРФИЗМИ КОИ СЕ Здружени со лактаза-непостојаност. 33 ТАБЕЛА 4 ПРЕТХОДНО ПОЗНАТ РЕЗОРЦИЈА-ПРОМОТИРАЕ И ИНХИБИТИВНИ ФАКТОРИ НА АПСОРЦИЈА НА ФРУКТОЗА. ИЗВОР: ГАРДИЈАНИ ДОМА А, ШТАЈН ЈМ. Нутриционистички фактори и нутриционистичка терапија за синдром на нервозни бурици - што е достоинствено. З ГАСТРОЕНТЕРОЛ. 2008 МАРТ; 46 (3): 279 91. 53 ТАБЕЛА 5 РАЗЛИЧНА ДИЈАГНОЗА ВО РЕЦИДИЦИРА ABЕ НА АБДОМИНАЛНА БОЛКА ВО МОБЕДИНА; ИЗВОР: POWELL CVE, JENKINS HR. ДИРЕРА НА ДЕНЕС: Дали е корисна етикета за дијагностицирање? ДЕТЕ НА АРХ ДИС. 2012 ЈАН; 97 (1): 84 6. 61 ТАБЕЛА 6 СИМПТОМИ ВО ВРЕМЕ НА ТЕСТОТ НА ДИШЕЕ НА ЛАКТОЗА. 72 ТАБЕЛА 7 СИМПТОМИ ВО ВРЕМЕ НА ТЕСТОТ НА ДИШЕREЕ НА ЛАКТОЗА. 73 ТАБЕЛА 8 ПРЕДМЕТНА ВРЕДНОСТ НА ДИЕТАТА ВО ГОДИНА, ТЕ,ИНА, СИМПТОМИ ВО ВРЕМЕ НА ИСПИРУВАЕТО, ДОЗИРА ANDЕ И ИСКЛУЧУВАЕ НА ХИДРОГЕН. 83 xiii
2 Теоретски основи 15
2.1.5.7 Диета FODMAP Врз основа на новите откритија за етиологијата на хронична функционална болка во стомакот, во последните години е развиена нова нутриционистичка терапија. Ова се однесува на патофизиолошката позадина на синдромот на нервозно дебело црево, во која постои хиперреактивност на ентеричниот нервен систем до стимули на истегнување. Со привремено воздржување од сите јаглени хидрати со краток ланец, треба да се постигне намалување на формирањето на цревни гасови, а со тоа и стимулациите на истегнување. FODMAP се залага за ферментирани олиго-, ди- и моносахариди и полиоли. Оваа диета ја намалува потрошувачката на сите јаглехидрати кои можат да се ферментираат од цревни бактерии. Со придржување кон овој план на исхрана, трајно подобрување на нивните симптоми може да се постигне кај поголемиот дел од испитаниците. (24,39,60) 22
Повеќето од овие термини се однесуваат на примарна хиполактазија кај возрасните или исто така позната како примарна нетолеранција на лактоза или непостојаност на лактаза. На англиски јазик, ова одговара на поимите хиполактазија од типот на возрасни и не-упорна лактаза. (69,78) Во сегашната работа, нетолеранцијата на лактоза се однесува на клинички манифестиран дефицит на лактаза, а малапсорпцијата на лактоза се однесува на дефицит на внесување, без оглед на симптомите за време на тестот. Термините лактаза непостојаност, примарна хиполактазија кај возрасни и примарна нетолеранција на лактоза се користат како синоними едни за други и недостаток на лактаза треба да се сфати како дефицит на ензимот утврден во биопсија. 2.2.4 Класификација и етиологија 2.2.4.1 Примарна хиполактазија кај возрасни Најчеста форма на нетолеранција на лактоза, што претставува оригинален фенотип кај луѓето, е примарна хиполактазија кај возрасни. Се проценува дека околу 65 проценти од луѓето ширум светот имаат генетска предиспозиција за бавно намалување на активноста на лактазата во детството и адолесценцијата. (79) Заради рецесивно наследување на нетолеранција на лактоза, постојат два фенотипа на постојаност на лактаза и еден фенотип на непостојаност на лактаза Табела 2 Фенотипови на постојаност на лактаза и непостојаност на лактаза. 25-ти
Слика 2 Структура и биосинтеза на лактаза флоризин хидролаза (65) 2.2.5.2.5 Регулирање на синтезата на LPH Според моменталната состојба на знаење, регулацијата на изразувањето на лактазата се одвива на ниво на транскрипција. (86,92) Според најновите откритија, стапката на транскрипција е контролирана од цис-елементи, кои се наоѓаат во промоторниот регион на LCT генот. Претходните студии беа во можност да идентификуваат три места за врзување на факторите на транскрипција (Ce2a, CE2c, GATA), кои се зачувани кај сите досега испитани видови цицачи. (65) 30
Слика 3 Регион на проксимален промотор на лактаза. Цис-елементите се обележани и опишани. Поврзаните фактори на транскрипција се прикажани во загради. До денес, вклучените механизми по транскрипција не можат целосно да се исклучат (86,92). Извештаите за несовпаѓањето помеѓу концентрацијата на мрна и стапката на синтеза на протеини или активност на лактаза укажуваат на мултифакториелна контрола. (97.106) 2.2.5.2.6 Влијание на исхраната врз транскрипцијата Кај стаорци, кратко зголемување на синтезата на LPH се случува три часа по внесувањето храна богата со сахароза, поради регулаторно зголемување на транскрипцијата на мрна (86). Кај предвремените стаорци, раното зголемување на активноста на лактазата може да биде предизвикано со додавање на лактоза во исхраната. Сепак, активноста повторно се прилагодува на нормалниот развој до 50-та година од животот. (107) Нема докази за влијание на потрошувачката на млеко врз активноста на лактазата или возраста на појава на фенотипот кај луѓето (62.108 110). 31
2.2.6.4 Генетски детерминирана регулација на намалување на синтезата на LPH Намалувањето на регулацијата на транскрипцијата на рецесивниот алел C-13910 доведува до постоење на активност на лактаза кај хетерозиготни лица. Тримодалната распределба на активноста на лактазата е резултат на повисоката стапка на транскрипција кај хомозиготни лица со два алели Т-13190. (114.124) Концентрацијата на протеини првично се намалува во проксималниот дуоденум и дисталниот илеум. (97) Кај возрасни луѓе со мала активност на лактаза, докажана е голема варијабилност на појава на протеини и активност на лактаза кај одделни ентероцити. Намалената активност на лактазата во случај на непостојаност на лактаза се должи на намалување на ентероцитите со LPH, со мозаична дистрибуција на ентероцити со активни протеини долж вилусот. (125) Слика 5 лево: Тримодалната распределба на активноста на лактазата во трите генотипа. (126) Слика 6 десно: Дистрибуција на лактаза по должината на вилусот. (125) 34
Слика 7 Глобална распространетост на нетолеранција на лактоза. Горе се податоците што се собрани досега со користење на тест за толеранција на лактоза, тест за дишење на водород и одредување биоптичка лактаза. Долниот графикон ја покажува преваленцата на полиморфизмот на C/T-19130. (128) 2.2.7.2 Возраст на појава и преваленца кај деца Кај деца под три години од европско и африканско или азиско потекло, откриени се само изолирани случаи со ниска активност на лактаза во Опишана биопсија. (44,45,109,129 133) Исклучок се земјите во Југоисточна Азија во кои веќе се откриени случаи на ниска активност на лактаза кај стари лица од една година. (110) Со споредување на активноста на лактазата во биопсијата и генотипот, беше можно да се докаже дека генетски предодредената нетолеранција на лактоза се јавува кај Африканците од околу 3-годишна возраст и дека активноста на лактазата е намалена кај повеќето деца до 9-годишна возраст. За Северноевропејците, пак, периодот на регулирање е помеѓу 4 и 12 години. Просекот е 36
Кај хомозиготни европски лица, по исклучување на секундарни причини, беше пронајден договор од 90% -100% на полиморфизмот на C/T-13190 со резултатите од тестот за здив H2. (73,78,127) 2.2.8.3.1 Препорака во педијатријата Генетскиот тест исто така постигнува стопроцентна специфичност и чувствителност при предвидување на реалната активност на лактазата од 12-годишна возраст кај европските деца. Пред тоа, информативната вредност е ниска и може да се исклучи само примарната хиполактазија кај возрасните како можна позадина за симптомите. (44) Во случај на позитивни тестови на здив и покрај хомозиготниот генотип на постојаност на лактаза или докажана нетолеранција на лактоза пред тригодишна возраст, треба да се изврши разјаснување на секундарните причини или СЛД. (124) 2.2.8.4 Други методи на испитување 2.2.8.4.1 Тест за толеранција на лактоза Во тестот за толеранција на лактоза, сличен на тестот за дишење со водород, функционалноста на лактазата се проверува со концентрација на моносахариди во крвта по администрација на раствор на лактоза. Зголемување на