Независна хиперкалцемија на PTH и немеланомен карцином на кожа; Списание Галенус

приговор
1. Проценка на односот помеѓу агресијата на туморот и хиперкалцемијата кај пациенти со немеланомен карцином на кожа;
2. Идентификација на клинички, функционални, биолошки промени предизвикани од оваа состојба;
3. Редистрибуција на калциум од екстрацелуларните течности до интрацелуларните оддели;
4. Опис на неколку молекуларни аспекти на развој на хиперкалцемија.

карцином

материјали и методи
Оваа студија беше извршена помеѓу јануари 2000 година и мај 2009 година во Центарот за дерматовенерологија, Букурешт. Од 1.232 случаи кои биле испитани, имало 32 пациенти со кератоакантома, 468 пациенти со карцином на базалните клетки, 412 пациенти со карцином на сквамозен клетка и 320 здрави волонтери. Сите пациенти биле проверени со клинички и параклинички прегледи (биохемија, хематологија, имунологија). По биохемиска потврда на хиперкалцемија, пациентите биле подложени на ендокрини тестови, електрокардиографија и пристапи на слики. Вкупниот серумски калциум е измерен од вонклеточните течности (серум, урина) со спектрофотометриски методи. Јонизираниот калциум е пресметан врз основа на вкупниот серумски калциум и вкупниот протеин. Корегираните вкупни нивоа на калциум во серумот (cTCa) се пресметани со употреба на албумин и вкупни нивоа на калциум во серумот. Кај туморските ткива и непроменетата кожа, калциумот се одредува со физички методи на анализа: Инструментална анализа на активирање на неутрони (INAA), емисија на Х-зраци предизвикана од протон (PIXE). Непроменетиот PTH беше измерен со употреба на ELISA.

резултат
Преваленцата на независна хиперкалцемија на PTH е мала кај пациенти со SCC (1,21%). Манифестациите на хиперкалцемија се повеќекратни и вклучуваат: дигестивни, бубрежни, невромускулни и кардиоваскуларни абнормалности. Кај овие пациенти, непроменетиот PTH (iPTH) е нормален, калциумот во урината е низок, серумскиот албумин е мал, а калциумот во туморското ткиво е значително зголемен во споредба со здравото ткиво.

заклучоци
Независна од PTH хиперкалцемија има мала преваленца кај пациенти со SCC. Хиперкалцемијата е во корелација со веројатноста за развој на метастази кај пациенти со СКЦ. Еден можен механизам би бил хиперсекреција на PTHrp од малигни кератиноцити.

Клучни зборови
хиперкалцемија, PTH, сквамозен карцином на кожа

Вовед
Неодамна, сè повеќе станува јасно дека кожата има метаболички и ендокрини својства. Способноста на кожата да функционира како невроендокрин орган е релативно нов концепт во биологијата на кожата. Клиничките опсервации на разни ендокрини пореметувања поврзани со кожни манифестации ја потврдуваат идејата дека кожата може да биде мета на невроендокрини сигнали.
Конкретни трендови на истражување во оваа област се фокусираат на: (i) хормони и невротрансмитери во кожата; (ii) карактеризација на рецептори што одговараат на кожата;
(iii) идентификација на патиштата за трансдукција на сигналот.

Кожата произведува: PTHrp, CRH, урокортин, ACTH, α-MSH, β-MSH, β-ендорфин, Y3-MSH, пролактин, хормон за раст, невропептиди (енкефалини, тахикинини, SP и NKA, CGRP, VIP, NPY, соматостатин, Галанин, ANP, PHI, хистидин метионин пептид, хистидин-изолеуцин пептид, брадикинин, холецистокинин, GRP), невротрофини (NGF, NT-3, NT-4, BDNF), невротрансмитери и неврохормони (пролактин, ацетил ДОПА, серотонин, глутамат, аспартат, мелатонин), TSH, T3, T4, стероидни хормони (DHEA, 4-андростендион, тестостерон, DHT, естрон, естрадиол, глукокортикоиди, прогестерон), вазодилатација и ангиогенеза медијатори, про-воспалителни хемоатрактанти, фактори на раст, леукотриени, простагландини, азотен оксид, фактор на матични клетки, VEGF. Кожата содржи богата мрежа на рецептори: CRH/рецептори на урокортин, рецептори на меланокортин, рецептори на опиоиди, GHR, пролактин, LH и hCG рецептори, неврокинински рецептори, PTH-R и PTHrp-R, рецептори на витамин Д, рецептори на глукокортикоиди и минералокортикоиди, хормонски рецептори, за андрогени и естрогени, серотонергични рецептори, холинергични и адренергични рецептори, пуринорецептори.

Иако има многу сигнални молекули, механизмите за препознавање и трансдукција на сигналот се ограничени, а само неколку се во голема мерка присутни кај сите видови. Целта на оваа студија е да ги дефинира ендокрините и метаболичките својства на кожата во случаи на PTH-независна хиперкалцемија кај пациенти со немеланомен карцином на кожа (NMSC).
Целите се:
(з) проценка на односот помеѓу агресијата на туморот и развојот на хиперкалцемија кај пациенти со НМСЦ;
(ii) идентификација на клинички, функционални и биолошки промени предизвикани од оваа состојба;
(iii) прераспределба на калциумот од екстрацелуларните течности во интрацелуларните оддели;
(iv) опис на неколку молекуларни аспекти во однос на механизмот на појава на хиперкалцемија.

материјали и методи
Студиски групи
Оваа студија беше спроведена помеѓу јануари 2000 година и мај 2009 година, врз основа на посебен протокол. Од вкупно 1.232 случаи, оценивме 32 пациенти со КА (просечна возраст 46,12 ± 8,6 години, жени: мажи = 14:18), 468 пациенти со карцином на базалните клетки (БКК; просечна возраст 51,68 ± 7,3 години, жени: мажи = 239: 229), 412 пациенти со сквамозен карцином (СЦЦ) (просечна возраст 53,17 ± 6,4 години, жени: мажи = 197: 215) и 320 здрави волонтери (просечна возраст 46,15 ± 11,2 години, жени: мажи = 166: 154).

Критериуми за исклучување
Пациенти со хиперкалцемија зависна од ПТХ и фамилијарна хипокалциуморна хиперкалцемија, хиперкалцемија, хиперкалцемија зависна од витамин Д (саркоидоза, интоксикација со витамин Д), оние со зголемена елиминација на старата коскена маса од телото (хиперпаратиреоидизам, имобилизација) не беа вклучени во оваа студија. пациенти кои користат лекови како диуретици и тиазиди, а исто така и пациенти со хронична бубрежна инсуфициенција (секундарен хиперпаратироидизам, труење со алуминиум). Нема случаи на исклучување за непочитување на пациентот.

Критериуми за вклучување
Оваа студија вклучуваше пациенти кои ги исполнија клиничките и морфпатолошките критериуми за дијагноза: кератоакантома, БКЦ и СЦЦ. Сите пациенти беа клинички и параклинички тестирани (хематологија, биохемија, тестови за имунологија).

Приближување кон хиперкалцемичен пациент
По биохемиска потврда на хиперкалцемија и исклучување на можноста за грешка (хемоконцентрација, хиперпротеинемија, хемолиза, лакценција, хипербилирубинемија, хиперфосфатемија), диференцијалната дијагноза се поставува помеѓу примарен хиперпаратиреоидизам и малигни заболувања. Пациенти со дијагностицирана хиперкалцемија биле подложени на ендокрини тестови (непроменета PTH), електрокардиографија и тестови за сликање (радиологија, ултразвук, КТ, МРИ).

Сите пациенти се согласија со Хелсиншката декларација пред да бидат вклучени во оваа студија.

Методологија
Користејќи спектрофотометриски методи, го измеривме вкупниот серумски калциум (TCa). Ние пресметавме јонизиран калциум врз основа на TCa и вкупните серумски протеини (TP), според оваа формула:
-Ca2 + (6 x TCa-TP/3)/(6 + TP)
Корегираните вкупни нивоа на калциум во серумот (cTCa) се:
-cTCa (mmol/L) измерено TCa (mmol/L) + 0,02 x (40 - албумин) (g/L)
Со методи на физичка анализа (INAA, PIXE), се мери калциумот од ткивото. iPTH беше утврден со ELISA.

резултат
Немаше зголемување на калциум поголемо од 2,6 mm/L во групата KA или BCC. Хиперкалцемија беше присутна во пет случаи (1,21%) од СКЦ. Кај овие пациенти, нивото на непроменети паратироидни хормони е нормално, а серумскиот албумин е низок. Јонизиран калциум во концентрации над 1,29 mmol/L бил присутен во шест (1,45%) случаи на СЦЦ и еден случај на БКЦ (0,21%).
Екскрецијата на калциум во урината не се разликува значително помеѓу пациентите и контролните групи. Калциумот во урината во секој случај не надминуваше 7,5 mmol/24 h.

Средните јонизирани серумски вредности и калциумот во урината не покажаа значителни разлики помеѓу групите. Во ткивото на туморот е забележана зголемена концентрација на калциум. Клинички знаци на вишок калциум кои најчесто се среќаваат кај пациенти со PTH-независна хиперкалцемија се: ноктурија (три случаи), полидипсија (еден случај), полиурија (четири случаи), замор (пет случаи), губење на тежината (три случаи), главоболка (четири случаи), раздразливост (два случаи), конфузија (еден случај), тешкотии во концентрацијата (пет случаи), болки во стомакот (три случаи) и мускулна слабост (два случаи).
Најважните дисфункции забележани кај СКЦ, пациенти со PTH хиперкалцемија - независност: хипертензија (три случаи), намалени остеотендинозни рефлекси (два случаи), скратување на QT и покачување на ПР на ЕКГ (два случаи).
Клинички податоци за клинички податоци и слики за пациенти со ХПЦ и ПТХ хиперкалцемија - независни, забележавме поврзаност помеѓу вкупниот серумски калциум зголемен за повеќе од 2,6 mmol/L и подложноста на метастаза во СЦЦ.
Во однос на третманот на пациентите, тие имаа различни шеми на лекување за основната болест и за компликациите.

Табела 1
Вкупен калциум (mmol/L серум) и јонизиран калциум (mmol/L серум) кај пациенти со не-меланом со карцином на кожа vs. контролирајте ги пациентите.

Калциум KA ​​(32 случаи) BCC (468 случаи) SCC (412 случаи) Контрола (320 случаи)

Вкупно Ca (mmol/L) 2,6 0 0 5 0
Како јонизиран
(mmol/L) 1,29 0 1 6 0

Табела 2
Нивоа на IPTH кај пациенти со хиперкалцемија
Вкупно Ca на пациентот (mmol/L ser) PTH недопрена (pg/mL) албумин (g/L ser) cTCa (mmol/ser)
1 2,84 21,0 2,69 3,10
2 2.95 18.0 2.90 3.12
3 3.02 20.5 2.47 3.22
4 2,86 22,0 3,01 3,05
5 3.11 9.0 2.38 3.13

Табела 3
Нивоа на калциум во урина (mmol/24h) кај пациенти со немеланомен карцином на кожа vs. контролирајте ги пациентите

Калциум во урината
mmol/24 часа KA (16 случаи) BCC (73 случаи) SCC (104 случаи) Контрола (83 случаи)
7,5 0 1 0 1

Табела 4
Нивоа на серум и калциум во урината (mmol/L серум) кај пациенти со немеланомен карцином на кожа vs. контролирајте ги пациентите

Контрола на параметарот KA BCC SCC

Вкупно Ca
(mmol/L ser) 2,34 ± 0,5 2,39 ± 0,42 2,43 ± 0,35 2,5 ± 0,60
Како јонизиран
(mmol/L ser) 1,24 ± 0,06 1,16 ± 0,08 1,25 ± 0,04 1,23 ± 0,03
Калциум во урината
mmol/24h 5,3 ± 1,60 5,2 ± 1,51 4,9 ± 1,82 4,8 ± 1,63

Табела 5
Стапка на концентрација на калциум во ткивото (туморско ткиво/здраво ткиво) кај не-меланомните пролиферации на кожата

Метод на мерење на калциум KA ​​/ здраво ткиво на BCC/здраво ткиво на SCC/здраво ткиво
INAA (ppb) 1,94 3,11 1,71
PIXE (ppm) 1,18 3,38 1,33

Генерално, нашите резултати покажаа дека:

1. Хиперкалцемичен синдром има мала преваленца кај пациенти со СЦЦ (1,21%);
2. Појава и прогресија на дигестивни, кардиоваскуларни и невролошки бубрежни компликации се чести кај пациенти со СЦЦ и независна хиперкалцемија на ПТХ;
3. Присуството на хиперкалцемија е поврзано со подложноста да се развијат метастази во SCC;
4. Механизмите вклучени во развојот на хиперкалцемија се сложени и вклучуваат хиперсекреција на PTHrp од туморските клетки.

Им благодариме на д-р Константин Циортеа и д-р Марилена Циортеа за поддршката во техничката помош во врска со физичките методи на анализа на калциум во ткивата. Овој труд е одобрен од Етичкиот комитет на Центарот/Клиничката болница за дерматовенерологија „Проф. Д-р Скарлат Лонгин “од Букурешт.

автори:
I. Николае, С. Шипор
Катедра за биохемија, Центар за дерматовенерологија, Букурешт, Романија
Одделение за истражување, Национален институт за ендокринологија „Ц.И. Пархон “, Букурешт, Романија

1. S1ominski A, Wortsman J. Endocr Rev 2000; 21: 457-487.
2. Дирк Р, Герге Т, Шнајдер С. Невронска контрола на функцијата на кожата: кожата како невроимуноендокриен орган. Физиол Рев 2006; 86: 1309-1379.