Нова КАР-Т терапија ефикасна во лекување на мултипен миелом - Извештај за повик
Изглед на нормални и обучени Т-лимфоцити за презентирање на КАР Фото извор: Асошиејтед прес
Терапијата со CAR-T (химеричен рецептор на антиген антигените Т-лимфоцити) насочена против антигенот на созревање на Б-клетките (БЦМА) предизвика комплетен и траен одговор кај пациенти со повратен мултипен миелом и отпорен на други третмани. Резултатите се добиени во фаза I клиничко испитување и презентирани во New England Journal of Medicine.
Од 33 пациенти третирани со CAR-T терапија насочена кон BCMA (наречена bb2121), 85% добиле поволен одговор, вклучително и 45% имале целосен одговор (36% имале постојан целосен одговор и 9% имале последователно повторување). Средното времетраење на одговорот беше 10,9 месеци и преживување без прогресија на болеста беше 11,8 месеци.
„Отсега натаму, сите CAR-T терапии развиени за мултипен миелом ќе бидат наведени како референтна точка. Прашањето од еден милион американски долари, или уште повеќе со оглед на цената на овие терапии, е поврзано со одржливоста на одговорот. Во овој момент е рано да се каже дека пациентите се лекуваат, но би било неверојатно ако можеме да им дадеме на пациентите неколку години во кои повеќе не им е потребен третман.“, изјави Проф.д-р Сара Холштајн, Оддел за онкологија и хематологија, Универзитет во Небраска, САД, кој не бил вклучен во студијата.
Следниот чекор е да се види дали КАР-Т терапијата дава уште подобри одговори од терапиите што во моментов се користат како третман од прва линија. Во моментов се во тек студии за проценка на терапијата bb2121 и друга анти-BCMA CAR-T терапија.
Опис на студијата
Запишано е клиничко испитување во фаза I 36 пациенти со повратен мултипен миелом и огноотпорен на најмалку три други линии на третман (вклучувајќи имуномодулаторно средство - леналидомид и протеазомски инхибитор - бортезомиб).
Извор на фотографија: Инвеститорско село
Терапевтската постапка се состоеше од екстракција на Т-клетки од телото на пациентот (клетки кои природно се борат против агресијата, како што се инфекции или рак). Користејќи инактивиран вирус, Т-клетките беа репрограмирани со помош на генетски инженеринг за да изразат рецептори на химеричен антиген (CAR), способни прецизно да го препознаат антигенот BCMA на површината на клетките на ракот. Пред инфузијата на КАР-Т-клетките, пациентите добиле хемотерапевтски режим со флударабин и циклофосфамид за осиромашување на лимфоцитите.
Во фазата на зголемување на дозата, пациентите добиле дози на bb2121 кои се движат од 50 × 10 6 до 800 × 10 6, така што подоцнежните дози биле одржувани на 150 × 10 6 - 450 × 10 6. Целиот процес на берба на клетките, генетска модификација и повторно воведување на клетките во организмот беше успешно завршен кај сите 36 пациенти. Три од нив покажале прогресија на болеста пред повторно воведување на клетките, така што повеќе не примале терапија со ЦАР-Т. Еден од проблемите е долг временски период потребен за развој на терапијата, поради што понекогаш состојбата на пациентите значително се влошува и тие повеќе не можат да имаат корист од третманот.
Несакани реакции од 3 или 4 степен беа претежно хематолошки: неутропенија (85%), леукопенија (58%), тромбоцитопенија (45%), анемија (45%). Синдром на ослободување на цитокин (системска реакција предизвикана од активирање и размножување на CAR-T клетките, манифестирана со треска и симптоми слични на грип) била присутна кај 76% од пациентите, од кои 70% од случаите биле 1 или 2 степен, а останатите 6% од одделение 3 и се повлекува за 24 часа. Во 39% од пациентите е снимен невролошка токсичност 1 или 2 одделение, како и реверзибилен невролошки настан од 4 одделение.
„Тешко е да се направат споредби помеѓу студиите поради разлики: популацијата вклучена во студијата, техниката на производство на CAR-T, дозата, оценувањето на токсичните ефекти итн. Сепак, резултатите добиени со терапија со bb2121 покажуваат поволен безбедносен профил“, Рекоа главните автори на студијата.
Мултипен миелом и улогата на BCMA во насочениот третман на болеста
Мултипниот миелом е рак на крвта и втора најчеста форма на хематолошки карцином. Болеста останува неизлечива за повеќето пациенти, иако постојат многу терапевтски опции. Прогнозата е неповолна, особено во огноотпорни, рекурентни и ризични цитогенетски форми, кои имаат помала корист од стандардните опции за третман.
Способноста на имунолошкиот систем да интервенира поволно во борбата против мултипен миелом беше забележана со трајна ремисија на пациенти кои биле подложени на алогена трансплантација на матични клетки и инфузија на лимфоцити од донаторот. Сепак, употребата на овие терапии е ограничена поради поврзаната токсичност. Други имунотерапии кои се користат за лекување на миелом се одобрени од ФДУ моноклонални антитела, даратумумаб и елотузумаб.
Успехот на КАР-Т терапиите во лекувањето на огноотпорни и рекурентни форми на дифузен голем лимфом на Б-клетки (DLBCL) и акутна и хронична лимфоцитна леукемија го поттикна развојот на оваа терапија за мултипен миелом. Клучниот фактор во развојот на ефективна терапија со CAR-T е изборот на вистинската цел, површински антиген кој отсуствува од нормалните клетки.
BCMA е член на семејството на тумор некроза фактор, што главно се изразува со нормални и малигни плазма клетки, како и со некои зрели Б-клетки. BCMA не се изразува со хематопоетски матични клетки или со нехематолошки клетки. Така, тоа е потенцијална цел кај мултипен миелом. Иако BCMA е униформно изразен од повеќето малигни клетки во миеломот, интензитетот на изразување варира помеѓу пациентите.
Во студијата спроведена од д-р Jamesејмс Н. Кочендерфер и колегите од Националниот институт за рак во Бетесда, Мериленд, беше забележано дека степенот на изразување на BCMA немаше никакво влијание врз одговорот на третманот. Стапката на одговор беше слична помеѓу пациентите со антигенска експресија под 50% и оние со израз од 50% или повеќе.