Нови лекови во терапијата со дијабетес мелитус тип 2 - PDF бесплатно преземање
Нови лекови во терапијата со дијабетес мелитус тип 2 Кора Кубе Општ лекар, ДРК болница во Молн Рацебург 04.02.2009 година Дијабетологија и итна медицина
Патомеханизам на дијабетес мелитус дијабетес тип 2 на дисфункција на cells-клетки Инсулинска резистенција Прогресивна загуба на cell-клетки
Дијабетес мелитус тип 2 Отпорност на инсулин Зголемена глуконегогенеза и ослободување на глукоза и покрај високите нивоа на гликоза. Намален внес на глукоза во мускулот, зголемена липолиза.
Масно ткиво и цитокини кај дијабетес мелитус тип 2 Зголемување на висцерална маст Бесплатни масни киселини IL-1beta IL-6 TNF-алфа Адипонектин зголемена липолиза
Апоптоза на загуба на cell-клетки делумно 10x (токсичен ефект гликоза и слободни масни киселини, регулирање на бројни цитокини) Дури и со нарушени крвни клетки на гладно губење на cell-клетка од 40% екстрацелуларен островски амилоиден полипептид (IAPP) фотографии д-р Едвард Клат
Во моментов користени антидијабетични лекови метформин (на пр. Глукофаг, Сиофор) сулфонилуреа (на пр. Еуглукон, Амарил) глинид (на пр. Старликс, Новонорм) глитазон (на пр. Авандија, Актос) инхибитори на алфа-глукозидаза (на пр. Б. Глукобај) Инхибитори на DPP4 (на пр. Januvia) инкретин миметици (Byetta) цимет?
Метформин (Глукофаг, Сиофор, Дијабетаза.) Ефект: инхибиција на глуконеогенезата во црниот дроб, веројатно, исто така, во мала мера инхибиција на апсорпцијата на шеќер од цревата, подобрена апсорпција на глукоза во мускулните клетки, намалување на слободните масни киселини. Несакани ефекти: дијареја, абдоминална болка, многу ретко (3-9/1000 000) млечна ацидоза, затоа нема метформин во случај на сериозно оштетување на црниот дроб или бубрезите или пред операција, недостаток на витамин Б12. Предности: Кога се користи сам, практично не постои ризик од хипогликемија, губење на тежината во просек од 2 кг, ефтин.
Ефект на сулфонил уреа (Euglucon, Amaryl, Glurenorm): Стимулира ослободување на инсулин од cells-клетките на панкреасот. Несакани ефекти/недостатоци: можно е хипогликемија, мора да јадете кога ќе се земе лекот, приближно 3-5 кг зголемување на телесната тежина во просек, ретко зголемување на г. Вредности на црниот дроб. Предности: ефтин, лесен за употреба, добар ефект.
Ефект на глинид (Новонорм, Старликс): краткорочно ослободување на инсулин од cells-клетките на панкреасот. Несакани ефекти/недостатоци: Хипогликемија, можно зголемување на телесната тежина, без долгорочно искуство, релативно скапо, Starlix не е одобрен како монотерапија. Предности: Индивидуалните оброци може да се изостават ако не се земаат таблети.
Глитазон Актос, Ефект на Авандија: Активирање на рецепторот-активиран со пероксизом размножувач (PPARγ), промовира диференцијација на клетките на масните клетки, со што се зголемува навлегувањето на глукозата во адипоцитите, се намалува нивото на TNF-α и слободните масни киселини, се зголемува нивото на адипонектин. Несакани ефекти/недостатоци: зголемување на телесната тежина, задржување на водата, проблематична употреба при срцева слабост, можно оштетување на црниот дроб, зголемен ризик од фрактура кај жени со розиглитазон (Авандија), висока цена, зголемен кардиоваскуларен ризик кога се користи со фибрати. Предности: Кога се користи сам, практично не постои ризик од хипогликемија, теоретски добар ефект.
Инхибитор на алфа-глукозидаза (на пр. Глукобај) Ефект: Реверзибилна инхибиција на амилаза, сукраза, малтаза и изомалтаза во границата на четката на тенкото црево, со што се одложува и се намалува апсорпцијата на јаглени хидрати, олеснување на врвовите на шеќерот во крвта после јадење. Несакан ефект/недостатоци: дијареја, гасови, абдоминална болка, релативно мал ефект врз долгорочниот шеќер во крвта, релативно висока цена. Предности: Кога се користи сам, практично не постои ризик од хипогликемија, олеснување на постпрадијална хипергликемија.
Класа на лекови Молекуларна цел Место на дејствување Несакани ефекти SU рецептор/K + ATP канал Панкреатична бета клетка Хипогликемија Зголемување на телесната тежина Бигуанид Непознати мускули на црниот дроб Гастроинтестинални поплаки Млечна ацидоза Алфаглукозидаза инхибитори Алфаглукозизаза цревни гастроинтестинални симптоми Инсулин ГИ (тиофосфат) Мускули зголемување на телесната тежина во масното ткиво едем анемија хипогликемија зголемување на телесната тежина
Решението за проблемот со дијабетесот? Кора Кубе Доктор по општа медицина и дијабетологија
Инкретин 1906 е пријавен од Мур и сор. откри супстанца што ја стимулира внатрешната секреција на панкреасот. Во 1925 година оваа супстанца се нарекува инкретин. 1964 година истовремено откривање на ефектот на инкретин од страна на 2 работни групи во Денвер и Лондон. 1970 година Откривање на ГИП (гастричен инхибиторен полипептид), што претставува приближно 20% од ефектот на инкретин. 1985 година Доказ за стимулација на секреција на инсулин од пептиди слични на глукагон (GLP-1).
Кора Кубе Доктор по општа медицина и дијабетологија
GLP-1 кај дијабетес мелитус тип 2 GLP-1 помалку се лачи кај дијабетичари. HbA1c е намален за 1,3% по шест недели континуирана инфузија на GLP-1. Континуирана инфузија на GLP-1 го инхибира внесувањето храна за повеќе од 11%. GLP-1 промовира диференцијација на плурипотентни матични клетки во ß-клетки, ја инхибира апоптозата на ß-клетките и промовира пролиферација на cell-клетките.
GLP-1 GLP-1 се распаѓа кратко време по производството од страна на ензимот DPP4 (дипептидил пептидаза-4) во ресичките на тенкото црево. Помалку од 50% GLP-1 достигнува циркулацијата на крвта. Полуживот во крвта 1-2 минути.
Решение за проблемот со инхибиција на DPP4 модифициран GLP-1, кој не може да се распадне според DPP4
Инхибитор на ДПП-4 Глиптин ефект: Зголемување на концентрацијата на ГЛП-1 за фактор 1,52,5, со што се ослободува инсулин од панкреасот само во присуство на зголемени вредности на гликоза во крвта. Несакани ефекти/недостатоци: Релативно висока цена, нови лекови, мало искуство, евентуално оштетување на црниот дроб од вилдаглиптин (еукреас), нејасни ефекти врз имунитетот. Предности: Кога се користи сам, практично нема ризик од хипогликемија, нема зголемување на телесната тежина, евентуално спречување на прогресијата на дијабетес мелитус.
Инхибитори на DPP-4 во споредба со Januvia, Xelevia, Eucreas sitagliptin (Januvia, Xelevia) MHZ 8-11h, 70% се излачува бубрежно, одобрен до GFR 50 ml/h Вилдаглиптин (Eucreas, Novartis) MHZ прибл. 3h, приближно 3 пати на ден. Саксаглиптин (Бристол-Мејер) сè уште не е одобрен
Проблеми со инхибиција на DPP-4 Деградација на GLP-1, GLP-2, GIP, секретин, глукагон Активирање на пептиди YY (стимулација на апетит) Доцнење во празнење на желудник по инхибиција на DPP-4 во првите 10 дена од употребата, а потоа веќе не се открива . Без слабеење. Идентично со CD26 (маркер на површината на Т-лимфоцитите). Инхибицијата на сродниот ензим DPP-8 и DPP-9 е фатална
Ризици од инхибиторот на DPP-4 Може да се разбере нарушување на функцијата на Т-клетките, бидејќи CD26 е идентичен со DPP-4. Забележан зголемен назофарингитис. DPP-4 е вклучен во распаѓање и активирање на бројни други пептиди, нејасни долгорочни ефекти.
Инкретинските миметики Johnон Енг го откри Екзедин 4 во плунката на гуштерот Гила и го откри своето откритие во 1993 година на конгресот ГЛП-1 во Копенхаген. Одобрување на Exenatide во САД како прва инкретин миметика. 11/2006 година Бијета е одобрена во Европа.
Инкретин миметички ефект: Одложува празнење на желудникот, ослободување на инсулин од панкреасот само во присуство на покачени вредности на гликоза во крвта. Несакани ефекти/недостатоци: гадење, релативно висока цена, недостаток на долгорочни податоци, интеракции со други лекови поради можно е одложено празнење на желудникот, неопходна е инјекција, ексенатид за формирање антитела. Предности: Кога се користи сам, практично не постои ризик од хипогликемија, намалување на телесната тежина наместо зголемување на телесната тежина, можно зголемување на масата на cell-клетки, евентуално позитивни ефекти по трансплантација на островските клетки, евентуално позитивен ефект во PCOS во комбинација со метформин. (Ј Клин Ендокринол Метаб 2008; 93: 2670-2678)
Инкретин миметики во споредба Ексанатид (Byetta, компанија Лили) треба да се инјектира 2x/ден, почнувајќи со 2x5 μg, по 2 недели зголемување на 2x10 μg LAR-Exenatide треба да се инјектира само 1x/недела, потребни се 2 месеци за да се постигне стабилна состојба, можеби и помалку Несакан ефект и уште подобро намалување на HbA1c, одобрување наскоро да биде хомологија со хуман GLP-1 приближно 53%, затоа формирање на антитела против ексенатид во 48%
Одобрение за фирмата Лираглутид во Ново се очекува за оваа година Вкупно 19 студии, од кои 10 се веќе завршени, истражена комбинација со сите вообичаени анти-дијабетични класи (1) естерифициран GLP-1, со што се намалува ризикот од формирање на антитела, треба да се инјектираат само еднаш на ден.
Компанија за таспоголтиди Инјекција Хофман-Ла Рош 1x/неделно Почеток на студијата Таспоглутид наспроти плацебо 01/2009 Естеризиран GLP-1 фаза 3 (2), со што се намалува ризикот од формирање на антитела
Ризици од инкретин миметика „Ексенатид“ во САД мора да носи предупредување за панкреатит според ФДА. Не е јасна поврзаноста со препаратот (приближно 30 случаи, повеќето пациенти имале историја на холецистолитијаза или историја на Ц2) со сите микрети за инкретин да очекуваат зголемен ризик од жолчни камења (намалување на телесната тежина) 1 е централен невротрансмитер чија функција сè уште не е позната во детали. GLP-1 се користи во истражување на матични клетки, диференцијација на матични клетки.
Решението за проблемот со дијабетесот?
Цимет како антидијабетик? Ин витро, циметот изгледа стимулира лачење на cell-клетки на инсулин. (3), (4) Помала пакистанска студија со вкупно 60 пациенти во 6 групи покажа позитивен ефект врз контролата на гликозата во крвта со цимет во доза од 1-6гр. (5) Неколку други помали студии дојдоа до спротивставени резултати. Повеќето студии веројатно биле направени со цимет од касија, отколку со цимет од цимет.
Опасност од starsвезди од цимет Сојузен институт за проценка на ризик (BfR) 2006 година: Потрошувачите треба да бидат претпазливи кога конзумираат цимет. Особено малите деца треба да јадат ролни цимет само во умерени количини во пресрет на Божиќ. дневно внесување од 0,1 милиграм кумарин на килограм телесна тежина безопасен касија касија (помеѓу приближно 2100 и приближно 4400 мг/кг цимет во прав, одговара на до 26 мг кумарин со доза цимет од 6 г/цимет цимет, сепак, едвај содржи никаков кумарин
Што носи иднината? Подготовки за зголемување на екскреција на глукоза Подготовки за активирање на глукокиназа Подготовки за одржување на ß-клеточна маса Глукагонски антагонисти
Решението за проблемот со дијабетесот?
Флоризин дијабетес (исто така, Флоризин Флоридцин, Флоризин) откриен во 1888 година с. Меринг на флоризин дијабетес Тој открива недостаток на хипергликемија и покрај глукозуријата. Тој претпоставува дека причината е зголемена пропустливост на бубрезите за гликоза.
Функција на бубрезите при одржување на глуко хомеостаза 5% -10% од хуманата глуконеогенеза се одвива во бубрезите. Бубрезите филтрираат приближно 100 mg гликоза/мин, што одговара на приближно 144 g/умре. Речиси 100% од филтрираната количина на глукоза се апсорбира во проксималната тубула.
Механизам на реапсорпција на глукоза Реапсорпцијата на глукоза е активен механизам преку транспортери на гликоза. Главните одговорни се транспортерите на гликоза зависни од натриум (протеин за транспорт на натриум-глукоза) SGLT1 и SGLT2, кои можат да бидат блокирани од флоризин.
Зошто не чај направен од кора од јаболка за лекување на дијабетес мелитус? Активниот метаболит на флоризин, флоретин, го инхибира транспортерот на Glut1. Флоризин инхибира SGLT-1 и SGLT-2.
SGLT1 и SGLT2 SGLT1 се наоѓа во цревата, мозокот, црниот дроб, белите дробови и бубрезите. Луѓето со дефицит на SGLT1 развиваат тешка малапсорпција на глукоза и галактоза, но само лесна глукозурија. SGLT2 е одговорен за приближно 90% од реапсорпцијата на глукозата во тубулот. SGLT2, од друга страна, е скоро исклучиво изразена во проксималната тубула
Инхибитори на натриум/гликоза котранспортер дапаглифлозин (Бристол-Маерс Сквиб и АстраЗенека) Во моментов во фаза III 389 претходно нелекувани пациенти случајно доделени на допаглифлозин доза од 2,5 до 50 мг еднаш на ден наспроти плацебо, или 1,5 г метформин во форма на бавно ослободување (6) Глукозурија 52 до 85 g/оние со губење на тежината 2,5 3,4 kg/оние со дапаглифлозин наспроти 1,7 kg во метамформин раката и +1,2 kg во плацебо раката, намалувајќи го HbA1c помеѓу 0,55% и 0,9%
Понатамошни изгледи: антагонисти на цитокини anakinra (Kineret) рекомбинантен антагонист на рецептори за човечки интерлеукин-1 34 пациенти 100 mg anakinra s.c. Наспроти плацебо над 13 недели Резултат: HbA1c -0,46%, CRP, IL-6, C-пептид Нема промена во инсулинската резистенција (7)
Активатори на глукокиназа Глукокиназа (ГК) ја катализира конверзијата на глукоза + АТП во глукоза-6-фосфат + АДП. Кај дијабетес Моди тип 2, активноста на ГК е намалена. Кај дебели дијабетичари тип 2, активноста на глукокиназа е исто така намалена за 50%. Во експерименти врз животни, активаторите на глукокиназа го зголемуваат внесувањето на глукоза во црниот дроб, синтезата на гликоген и ослободувањето на инсулин од ß-клетките.
Заклучок: Сепак, многу интересни нови терапевтски пристапи.