Нови на пазарот „Агомелатин“, „Прасугрел“ и „Сапроптерин ПЗ“ - фармацевтски весник
Акутен коронарен синдром
Акутен коронарен синдром (ACS) е група на болести кои вклучуваат нестабилна ангина пекторис и миокарден инфаркт со и без покачување на ST сегментот. Типично, кај пациенти со ACS, коронарните артерии, кои го снабдуваат срцевиот мускул со кислород, се стеснуваат или се попречуваат од остатоци, што значително го ограничува протокот на крв во срцето. Во тешки случаи, тромб може делумно или целосно да ја блокира коронарната артерија и да го прекине снабдувањето со крв. Во многу случаи, овие пациенти се подложени на интервенција на катетерот. Ова е хируршка процедура со која се отвораат стеснети коронарни артерии. Во повеќето случаи, исто така, се поставува коронарен стент, кој се користи за да се задржат крвните садови отворени и да се поддржат. По операцијата, инхибитори на агрегација на тромбоцити како клопидогрел и неодамна прасугрел се користат за да се спречат атеротромботични настани.
Препорачаната почетна доза е 60 mg прасугрел (доза на вчитување). Потоа се продолжува со доза на одржување од 10 mg еднаш на ден. Обложените таблети може да се земаат со или без оброци. Сепак, со дозата на вчитување, најбрзиот почеток на дејство се постигнува ако филм-обложените таблети се земаат на празен стомак. Се препорачува период на третман од една година. Пациентите кои земаат прасугрел, исто така, мора да земаат 75-332 мг АСА дневно.
Како клопидогрел, прасугрелот е производ на лекови. По орална администрација, почетната супстанција не може да се открие во плазмата. Брзо се хидролизира во цревата во тиенолактон, а потоа се претвора во активен метаболит преку ензими на цитохром P450. Неговата максимална концентрација во плазмата се постигнува во рок од 30 минути. Изоензимите CYP3A4 и CYP2B6 се примарно вклучени во метаболизмот. Спротивно на тоа, изоензимите CYP2C9 и CYP2C19 играат само подредена улога. Ова е важно затоа што CYP2C19 во моментов е предмет на многу дискусии во врска со интеракцијата на клопидогрел и омепразол. Ова се смета за одговорно за намалениот кардиопротективен ефект на клопидогрел под ко-лекови. CYP2C19 исто така се изразува полиморфно. Ова значи дека ензимот е генетски определен кај 30% од Кавказците не или само при намалена активност (CYP2C19 * 2). Со овие таканаречени слаби метаболизатори, се очекува намалена ефикасност на клопидогрел. Поради различниот метаболички пат, прасугрелот тука може да има предност.
Фармаколошки, двата лека делуваат како антагонисти на рецепторот аденозин дифосфат P2Y12 на површината на тромбоцитите и со тоа ја инхибираат агрегацијата. Во клучната студија ТРИТОН-ТИМИ 38, прасугрелот беше во можност да спречи кардиоваскуларни настани подобро од клопидогрел; во исто време, сепак, го зголеми ризикот од фатални компликации на крварење. Во студијата биле вклучени 13.608 пациенти со акутен коронарен синдром кои биле подложени на перкутана коронарна интервенција. Тие примале или прасугрел (60 мг, потоа 10 мг на ден) или клопидогрел (300 мг, а потоа 75 мг на ден). Сите пациенти земале и АСА со ниски дози. Просечното времетраење на третманот беше 14,5 месеци. Намалувањето на вкупниот број на кардиоваскуларни смртни случаи, срцеви и мозочни удари беше дефинирано како примарна крајна точка.
Прасугрел значително го намали вкупниот број на кардиоваскуларни смртни случаи, срцеви удари и мозочни удари (9,4 проценти за прасугрел наспроти 11,5 проценти за клопидогрел). Најчестите несакани ефекти биле анемија, хематом, крварење од нос, гастроинтестинално крварење, осип, хематурија и крварење и модринки на местото на вметнување на иглата.
Сепак, тешките компликации на крварење беа 2,2 проценти почести со прасугрел (1,7 проценти клопидогрел). Зголемениот ризик од крварење беше прикажан најјасно во следните три групи: пациенти кои тежеле помалку од 60 кг, пациенти кои биле 75 години или постари и пациенти кои веќе претрпеле минливи исхемични напади (ТИА) или мозочен удар. Затоа се препорачува 5 mg доза на одржување наместо 10 mg за пациенти со тежина помала од 60 kg. Нема препорака за пациенти на возраст од 75 години или постари. Доколку е неопходен третман кај оваа возрасна група, тука треба да се препише и доза на одржување од 5 mg. Пациентите со историја на ТИА или мозочен удар не треба да се третираат со прасугрел. Во овој контекст, производителот е исто така должен од органот за лиценцирање да им обезбеди на лекарите кои препишуваат лекови напредни материјали за обука. Покрај информациите за безбеден рецепт на лекот, овие исто така содржат, на пример, забелешка дека прасугрелот не се препорачува за лица постари од 75 години.
Сапроптерин
Со сапроптерин (таблети Kuvan ® 100 mg за подготовка на орален раствор, Merck KGaA) лек за сирачиња за орална терапија на хиперфенилаланиненемија (ХПА) кај пациенти со фенилкетонурија (PKU) или недостаток на тетрахидробиоптер (BH4) излезе на пазарот За клиничка слика, видете во полето). Тоа е првата одобрена опција за фармаколошка терапија за оваа болест во Европа. Сапроптерин е одобрен само за пациенти (во случај на PKU од четиригодишна возраст) за кои може да се покаже дека реагираат на терапија со сапроптерин. Според производителот, тоа е 20 до 50 проценти од сите пациенти со PKU и скоро сите пациенти со недостаток на BH4.
Хиперфенилаланинемија
Нарушувања во метаболизмот на фенилаланин може да доведат до абнормално високо ниво на оваа аминокиселина во крвта. Еден тогаш зборува за хиперфенилаланинемија (ХПА). Две вродени метаболички нарушувања, фенилкетонурија (PKU) и недостаток на тетрахидробиоперин (BH4), обично се причина. Во ЕУ има околу 35,000 пациенти со дијагностициран ХПА поради недостаток на PKU или BH4. Вториот е исклучително редок. Се проценува дека недостаток на БХ4 е причина за ХПА во 1-2 проценти од сите случаи.
PKU е предизвикана од недостаток на ензимот фенилаланин хидроксилаза (PAH). PAH е потребен за метаболизмот на фенилаланин, кој се наоѓа во храната што содржи протеини. Доколку активниот ензим не е присутен во доволни количини, нивоата на фенилаланин во крвта и мозокот се зголемуваат на ненормално високи нивоа. Ова доведува до голем број компликации, вклучувајќи сериозно доцнење во развојот и оштетување на мозокот, ментални болести, грчеви и треперење на мускулите и когнитивни нарушувања. Единствениот третман што моментално е достапен за пациентите со ПКУ е исклучително ограничувачка диета. Ова ја ограничува потрошувачката на храна со висока концентрација на фенилаланин како месо, риба, млечни производи и ореви.
БХ4 е важен ко-фактор за ПАХ. Затоа, недостаток на БХ4 ја нарушува активноста на ПАХ. Ова доведува до биохемиска состојба слична на PKU, при што ХПА произлегува од дефицитарна конверзија на фенилаланин во аминокиселина тирозин. Бидејќи БХ4 е исто така кофактор за ензимите тирозин хидроксилаза и триптофан хидроксилаза, недостаток на БХ4 исто така предизвикува недостаток на низводно невротрансмитер производи на аминокиселини тирозин и триптофан, вклучувајќи катехоламини и серотонин. Диета дизајнирана да го ограничи внесот на протеини или фенилаланин со храна, честопати не е неопходна при третман со BH4. Меѓутоа, бидејќи BH4 не ја преминува крвно-мозочната бариера, истовремена терапија со претходници на невротрансмитерот, т.е. L-допа и 5-хидрокситриптофан, може да биде неопходна со цел да се зголемат концентрациите на подлогата за синтеза на невротрансмитери во ЦНС.
Сапроптерин е синтетички произведен примерок од BH4. Во PKU, супстанцијата работи со зголемување на активноста на неисправниот ензим фенилаланин хидроксилаза, а во недостаток на BH4 го заменува исчезнатиот кофактор. Ова овозможува тирозин повторно да се произведува од аминокиселината фенилаланин. Како резултат, нивото на фенилаланин во крвта паѓа.
Вообичаената почетна доза за PKU е 10 mg на килограм телесна тежина еднаш на ден и за недостаток на BH4 2-5 mg на килограм телесна тежина еднаш на ден. По една недела, дозата може да се зголеми до 20 mg/kg телесна тежина на ден, ако пациентот не реагира на третманот. Задоволителен одговор е пад на нивото на фенилаланин во крвта за најмалку 30 проценти или на вредност индивидуално одредена од лекарот. Доколку оваа цел се постигне во рок од еден месец, пациентот е класифициран како „одговор“ и третманот може да се продолжи трајно.
Производот секогаш се зема со оброк во исто време од денот, по можност наутро. Пациентот мора да ги раствори таблетите во чаша вода пред да ги земе. Ова може да трае неколку минути. По орална администрација, максималната концентрација во плазмата се постигнува три до четири часа по постот. Стапката и степенот на апсорпција на сапроперинот е поголема по многу масен, калоричен оброк, што во просек доведува до 40 до 85 проценти поголеми максимални нивоа во крвта, кои се достигнуваат четири до пет часа по ингестијата.
Фармацевтите треба да ги известат пациентите дека капсулата за сушење во шишето не смее да се проголта. Покрај тоа, и покрај третманот со сапропетин, пациентите мора да продолжат да се придржуваат до диета со низок фенилаланин и да бидат подложени на редовни клинички прегледи.
Бидејќи инхибиторите на дихидрофолат редуктаза, како што се метотрексат и триметоприм, можат да влијаат на метаболизмот во BH4, треба да се биде претпазлив при истовремено земање на сапропротин. BH4 е ко-фактор на NO синтетаза. Поради оваа причина, будноста е потребна и кога се користат системски или локални агенси кои предизвикуваат вазодилатација со влијание врз распаѓањето на азотен оксид (НЕ) или неговите ефекти. Ова се однесува на класични НО донатори како што се глицерол тринитрат, изосорбид динитрат (ISDN), нитропрусид натриум и молсидомин, како и инхибитори на фосфодиестеразата од типот 5 (инхибитори на PDE-5) и миноксидил. Бидејќи може да доведе до зголемена ексцитабилност и раздразливост, се препорачува и претпазливост при истовремено земање Л-Допа и сапроптерин. Истото важи и за третман на луѓе над 65 години и пациенти со проблеми со црниот дроб или бубрезите.
Овластувањето за ставање во промет на сапроптерин се заснова на податоци од две рандомизирани, двојно слепи, плацебо контролирани, студии во фаза III кај пациенти со ХПА поради PKU. Сите пациенти кои биле вклучени во студиите биле идентификувани однапред како одговорни. Во првата студија, во која беа вклучени 89 пациенти, главната мерка за ефикасност беше намалувањето на нивото на фенилаланин во крвта во текот на шест недели. Додека нивоата на фенилаланин во крвта првично беа околу 867 микромоли на литар (нормална вредност околу 60 микромоли на литар), нивото на фенилаланин падна за 236 микромоли на литар по шест недели со верум и се зголеми за 3 микромоли на литар со плацебо.
Главната мерка за ефикасност во втората студија со 46 деца на возраст од четири до дванаесет години беше промената на количината на фенилаланин што децата можеа да ја внесат додека се одржува нивото на фенилаланин во крвта на целното ниво. После десет недели, децата во групата верум беа во можност да земаат во просек 17,5 мг фенилаланин на килограм телесна тежина повеќе на ден; за споредба, децата кои примале плацебо можеле да земат само 3,3 мг повеќе.
Во однос на третманот на пациенти со исклучително редок дефицит на БХ4, производителот презентираше резултати од студијата од литературата. Студиите покажаа подобрувања во нивото на фенилаланин во крвта и други индикатори на болест кај пациенти кога земале сапроптерин.
Околу еден од тројца пациенти кои примале сапропетин во студиите имале несакани ефекти. Најчесто пријавени главоболки и течење на носот.