Новости и перспективи во терапијата со инфекција со вирусот на хепатит Ц.
Тековни проблеми и перспективи во терапијата на инфекција со вирусот на хепатит Ц.
Прво објавено: 20 ноември 2019 година
Уредничка група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/MED.132.6.2019.2661
Апстракт
Инфекцијата со вирусот на хепатит Ц (ХЦВ) е важен јавен здравствен проблем преку високите нивоа на морбидитет и морталитет што ги вклучува. Иако вирусот беше откриен пред 30 години, постигнатиот напредок во структурата и патогеноста на вирусот резултираше со развој на екстремни ефективни третмани. Сепак, поради сегашните бариери за универзална употреба на третман, потребни се дополнителни напори за да се постигне СЗО да се искорени инфекцијата со ХЦВ до 2030 година.
Резиме
Инфекцијата со вирусот на хепатит Ц (ХЦВ) е голем проблем во јавното здравство, што се должи на високото ниво на морбидитет и морталитет. Иако вирусот беше откриен пред 30 години, напредокот во структурата и патогенезата на вирусот доведе до развој на високо ефективни третмани. Сепак, поради сегашните бариери за универзална употреба на третман, потребни се дополнителни напори за да се постигне целта на СЗО за искоренување на инфекцијата со ХЦВ до 2030 година.
Инфекцијата со вирусот на хепатит Ц (ХЦВ) е значаен товар на јавното здравство, што влијае на околу 1% од светската популација. Се проценува дека во моментов има приближно 71,1 милиони луѓе заразени со ХЦВ (1). Во 2016 година, СЗО процени дека болеста е одговорна за 339 000 смртни случаи, последица на еволутивните компликации на инфекцијата (цироза на црниот дроб, хепатоцелуларен карцином) и е главната индикација за трансплантација на црн дроб ширум светот (2) .
По откривањето на вирусот на хепатит Ц во 1989 година (3), со појавата на првите скрининг тестови по 1991 година (4), болеста беше препознаена како важен јавен здравствен проблем. Во 1991 година, Администрацијата за храна и лекови (ФДА) одобри употреба на интерферон алфа-2б (Интрон) за третман на инфекција со ХЦВ. Со комбинирање на рибавирин со интерферон во 1998 година (5), бројот на пациенти со одржлив вирусолошки одговор (СВР) е зголемен кај 30-40% од пациентите третирани со.
2001 година носи пегинтерферон алфа-2б (PegIntron), проследено со пегинтерферон алфа 2-б (2002), кој, кога се комбинира со полиетилен гликол (PEG-IFN), молекула со подолг век на траење, дозволува поретки администрации во споредба со недвижена форма. Употребата на пегилиран интерферон резултираше со стапки на СВР од приближно 40%, а во комбинација со рибавирин, стапките на терапевтски одговор се зголемија на 54-56% (7). Со извршените студии, откриено е дека стапките на СВР многу зависат од вклучениот вирусен генотип, но и од одредени карактеристики на пациентот (особено од полиморфизмот на генот IL28B) (8). Овие третмани се користеле 48 недели и имале многу несакани ефекти кои во некои случаи може да доведат до нивно прекинување.
Поради напредокот во разбирањето на генетиката и механизмите на дејство на вирусот, инхибиторите на протеазата (боцепревир, телапревир) беа воведени во 2011 година, додадени на стандардниот третман дотогаш („тројна терапија“) и подобрени вирусолошки одговор до 75-83% (9,10). Сепак, кумулативните несакани ефекти на интерферон и рибавирин ја ограничија нивната употреба и, со појавата на директни антивирусни лекови, беа повлечени од пазарот во 2014 и 2015 година.
Директни антивирусни лекови (ADA)
Во 2013 година, за првите лекови (симепревир и софосбувир) (11) се сметаше дека се навистина активни против болеста. Во следните години беа одобрени неколку лекови кои преку комбинации успеаја да добијат стапки на СВР над 90%, без оглед на фазата на заболување на црниот дроб (2). Во последниве години, терапиите со DAA глобално го заменуваат комбинираниот третман на PEG-IFN со рибавирин (RBV) како стандард за нега на пациенти со хроничен хепатитис Ц. Покрај тоа, тие имаат помалку несакани ефекти, пократки времиња на лекување и придржување. подобрена во споредба со претходната терапија. Поради значителното влијание на инфекцијата со ХЦВ на глобално ниво врз пациентите, нивните семејства и системите за јавно здравје, Светската здравствена организација (СЗО) постави цел да ја елиминира инфекцијата со ХЦВ до 2030 година. Овој пристап вклучува 80% намалување на инфекцијата со ХЦВ. инциденцата на ХЦВ и 65% намалување на смртноста (12). Како дел од стратегијата за постигнување на овие цели, СЗО вклучи АДА терапии во своето издание за 2017 година на Списокот на основни лекови (13) .
Главните класи на ADF
Третманот на хроничен хепатитис со ХЦВ има две главни цели: да се добие одржлив вирусолошки одговор, дефиниран како незабележливо или невредливо ниво на ХЦВ РНК 12 недели по завршувањето на третманот (14) и да се спречи прогресијата на хроничен хепатитис до цироза, хепатоцелуларен карцином (ХЦЦ). ) или декомпензација на болеста што може да доведе до трансплантација на црн дроб. По идентификување на терапевтски цели, развиени се неколку класи на антивирусни лекови кои, кога се користат во комбинација, успеваат да ја блокираат репликацијата на вирусот.
Постојат три главни класи на ADA, во зависност од нивното место на дејствување. Првата група вклучува инхибитори на NS3/4A, кои вклучуваат боцепревир, телапревир, симепревир, асунапревир, гразопревир и паритапревир зајакнат со ритонавир. Втората група ги сочинува инхибиторите на NS5A, кои вклучуваат даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир, елбасвир и велпатасвир. Третата група вклучува инхибитори на нуклеотиди NS5B (софосбувир) и инхибитори на ненуклеозидни полимерази (дасабувир). Во моментов достапните 11 лекови ААД (единечни молекули или комбинации на молекули) нудат можност за лекување на повеќето луѓе со хронична инфекција со ХЦВ (15) .
Избор на терапевтски режими
Тековните упатства (AASLD/ISA и EASL) (15,17) повеќе не препорачуваат приоритет на пациентите според фазата на фиброза на црниот дроб, екстрахепатични манифестации или придружни болести. Со исклучок на бремени жени и пациенти со намален животен век (поради екстрахепатични патологии), третманот треба да се понуди на сите лица над 12 години со дијагностициран ХЦВ, без оглед на стадиумот на болеста. Долгорочни кохортни студии кај нелекувани пациенти покажаа стапка на прогресија до HCC од 0,5% годишно кај оние со F0-F1 и 7,9% кај оние со F4 (19). Во друга студија, стапката на 15-годишно преживување била статистички значително подобра за оние со СВР (93%) во споредба со оние кои не успеале во третманот (82%) или оние кои останале нелекувани (88%). %), без оглед на фазата на фиброза на црниот дроб (20). Третманот со АДА исто така беше поврзан со 32% намалување на смртноста во споредба со нелекуваните пациенти (21), а кај пациенти кои добија СВР, намалувањето на смртноста за две години беше 79% кај оние со напредно заболување на црниот дроб. и 56% кај оние со форми со мала тежина (22,23) .
Изборот на режими на лекување треба да го изврши лекарот што посетува, врз основа на неколку фактори:
наивен/искусен статус на третман (претходен третман со PEG-IFN или DAA);
присуство на цироза на црниот дроб (компензирана или не);
ако пациентот имал трансплантација на црн дроб;
ако пациентот има откажување на бубрезите.
Во исто време, треба да се земат предвид можните интеракции со лекови што се користат за други состојби. Постојат страници кои им помагаат на препишувачите да ги проценат интеракциите на секој антивирусен лек директно со разни лекови (на пр. Https://www.hep-druginteractions.org/checker, развиен од Универзитетот во Ливерпул). Постојат лекови чија ко-администрација со АДА е забранета, други со можни интеракции за кои е потребна претпазливост и други кои можат да се користат без ризик.
Влијанието на терапиите со ДАА во тековната клиничка пракса
Иако стапките на СВР се значително пониски кај пациенти со декомпензирана цироза (76-84%) (24,25), употребата на овој лек носи подобрување на стапката на преживување дури и над очекуваните граници. Така, извештајот објавен во Велика Британија открива дека во периодот 2015-2017 година, по воведувањето на АДД, смртноста кај пациенти со тешки заболувања на црниот дроб се намалила за 16%. Овој процент беше многу поголем од целта на СЗО за намалување на смртноста за 10% до 2020 година (26) .
Во однос на екстрахепатичните манифестации, студиите извршени за време на третманите базирани на IFN покажаа дека RVS е поврзан со подобрувања во криоглобулинемичен васкулитис, лимфопролиферативни заболувања на Б-клетки и намалена инциденца на инсулинска резистенција и дијабетес тип 2 (27). . Воведувањето на терапии со АДА покажа важен ефект во подобрувањето или клиничката ремисија на манифестациите на криоглобулинемија (28), лимфом на Б-клетки (29) и лихен планус (30). .
Значителни проблеми се јавуваат во третманот на пациенти кои се инфицирани со Б вирус (ХБВ). Така, кај пациенти со Б + Ц инфекција, добивањето СВР по третманот со ААД може да активира инфекција со ХБВ, дури и во случај на окултни инфекции. Затоа, задолжително е да се процени присуството на ХБВ пред да се започне третман за хепатитис Ц. Во случај на негово присуство, докажано со забележлива HBV-DNA во серумот, се препорачува да се започне паралелно со профилактички третман со анти-HBV со аналози на нуклеозид/нуклеотид (ентекавир, тенофовир) (17). Овој третман треба да се даде уште 12 недели по завршувањето на третманот со ДАА.
Пациентите со ко-инфекција со ХИВ/ХЦВ се изложени на ризик од забрзана фиброза на црниот дроб и затоа се препорачува антивирусна терапија без оглед на стадиумот на болеста. Стапките на RVS во клиничките испитувања биле слични на оние кај пациенти кои не биле заразени со ХИВ. Достапноста на неколку антиретровирусни режими за ХЦВ и ХИВ им овозможува на сите пациенти инфицирани со ХИВ/ХЦВ безбедно и успешно да добијат третман со ХЦВ. Кога е индициран третман и за ХИВ и за ХЦВ, треба да се изберат режими на третман, земајќи ги предвид потенцијалните интеракции со лекови и кумулативните токсичности. Покрај тоа, поради заедничкиот пат на пренесување, пациентите треба да бидат проценети за присуство на ХБВ и за имунитет на инфекција (присуство на анти-ХБС антитела). Во отсуство на вирус Б, но и во отсуство на имунитет, пациентите треба да се вакцинираат против ХБВ. Доколку е присутен вирус Б, антиретровирусната терапија треба да вклучува два анти-ХБВ агенси пред да започне терапија со ДАА (31). .
Посебен проблем е третманот на ДАА кај луѓе кои користат лекови т.е. Иако тие претставуваа популациска група со висок ризик за пренесување на инфекцијата, овие пациенти беа исклучени од третманот во „ерата на IFN“. Во моментов, се повеќе и повеќе податоци го поддржуваат започнувањето на третманот, вклучително и кај активните корисници на дрога (12,32). Така, концептот на „третман како превенција“ се појави во неколку земји низ светот бидејќи се покажа дека стапката на реинфекции е помала од стапката на пренесување на вируси. На пример, во Исланд, во 2016 година беше започната национална програма (Третман како превенција од хепатитис Ц) која обезбедува универзален пристап до заразени пациенти и се обидува подобро да го контролира пренесувањето на вирусот (33) Комплексноста на третманот со ХЦВ кај овие пациенти бара мултидисциплинарен пристап, кој бара тим од лекари, медицински сестри, социјални работници и професионалци за ментално здравје.
Во ерата на ААД, целта за елиминација на ХЦВ стана пореална од кога било. Сепак, остануваат некои важни предизвици и прашања што заслужуваат поголемо внимание во управувањето со HCV. Според директивата на СЗО за искоренување на инфекцијата на глобално ниво, до 2030 година треба да се дијагностицираат 90% од пациентите, а 80% од нив да бидат третирани. За да се постигне оваа цел, ќе мора да се надминат барем некои од моменталните бариери: тешкотијата на ефективен скрининг кај луѓето со ризик, да се процени нивото на виремија или фиброза на црниот дроб во сите случаи, бариерите за третман во случај на генотипови со поголема отпорност на третман, подгрупи на население тешко да се лекуваат (неосигурени пациенти, истоинфицирани пациенти, трансплантација на црн дроб, IV корисници на лекови, итн.), сè уште висока цена на тековните третмани.
Идеален третман би бил да користите пангенотипски лекови кои се активни против сите вирусни соеви. За жал, овие препарати се сè уште скапи и се резервирани особено за пациенти со докажана отпорност на АДА (режими на „спасување“). Пациентите со докажана резистенција на АДА треба да се третираат навремено за да се обесхрабри ширењето на отпорни мутанти. Покрај тоа, се смета дека е потребно да се развијат нови антивирусни терапии за надминување на бариерите на отпор што можат да се појават во иднина, бидејќи е позната генетската варијабилност на вирусот.
Развојот на вакцини против инфекција со вирусот на хепатит Ц е најлогичен пристап и останува приоритет на јавното здравство. Без ефективна вакцинација, употребата на ДАА самостојно веројатно нема да постигне елиминација на ХЦВ. За жал, досега не е развиена ефикасна вакцина. Сепак, во моментов се применува нов пристап за развој на две вакцини кои, преку специфично стимулирање на Т-лимфоцитите (ЦД4 и ЦД8), постигнуваат елиминација на заразените хепатоцити и појава на специфични антитела (37). Овие вакцини ќе бидат наменети особено за лица изложени на ризик, кои иако можат да добијат СВР преку специфичен третман, имаат ризик повторно да се инфицираат и да ја пренесат болеста. Покрај тоа, вакцината би била многу ефикасна кај луѓе кои не се заразени, но кои не можат да се лекуваат со терапија со АДА поради контраиндикации со лекови.
Конфликт на интереси: Авторите не прогласуваат судир на интереси.