Обетихолна киселина

Фарнесоид Х рецептор агонист за третман на примарен билијарен холангитис

Матијас Деш, Когл во близина на Виена

Дериват на жолчна киселина, ометихолна киселина (Окалива®) е одобрен од Европската комисија на 12 декември 2016 година со статус на „лек за сирачиња“ за третман на примарен билијарен холангитис. Покрај урсодеоксихоличната киселина, на која многу пациенти реагираат несоодветно, сега е достапна друга супстанција во втора линија на терапија за оваа хронична болест, што кај некои пациенти е тешко да се третира.
Терапија со лекови 2017; 35: 211-5.

Област за индикација

Обетихолична киселина (Ocaliva) се користи за третман на примарен билијарен холангитис (PBC) во комбинација со урсодеоксихолична киселина (UDCA) кај возрасни кои не реагираат соодветно на UDCA или како монотерапија кај возрасни кои се нетолерантни на UDCA [4].

фармакологија

Фармакодинамика (механизам на дејство)

Сл. 1. Ентерохепатичен циклус на жолчни киселини [по 7] Опис: видете го текстот. ASBT: апикален транспортер на жолчката поврзан со натриум; БСЕП: пумпа за извоз на жолчна сол; FGF: фактор на раст на фибробласт; FGFR4/KLB: рецептор на фибробласт фактор на раст 4-Клотово; FXR: рецептор на фарнесоид Х; IBABP: врзувачки протеин за илеална жолчна киселина; NTCP: Na + -таурохолат ко-транспортен полипептид; ОСТ: транспортер на органски растворени материи; SHP: краток хетеродимерички партнер

Фармакокинетика

Врвната плазматска концентрација (Cmax) на OCA се постигнува по околу два часа (tmax) по орална администрација. Апсорпцијата на ОЦА не влијае значително врз храната. OCA и неговите конјугати покажуваат високо врзување на протеините во плазмата над 99%, а обемот на дистрибуција на OCA е 618 l. Волуменот на дистрибуција на конјугатите е сè уште непознат. Во црниот дроб, ОЦА главно е конјугирана со таурин и глицин и се лачи во жолчката. Дериватите на ОЦА, глицин и таурин се апсорбираат во тенкото црево, што доведува до ентерохепатична циркулација која се изговара за жолчните киселини. Конјугатите се деконјугираат во илеумот и дебелото црево од цревни бактерии за да формираат ОЦА, што пак се апсорбира или се излачува. Екскрецијата со измет е повеќе од 87%, само 3% се излачува преку урината. После секојдневно голтање, конјугатите се акумулираат, а односот метаболит-ОЦА за метаболитот на глицин е 13,8 и за метаболитот на таурин 12,3. Истата фармаколошка активност како и за ОЦА беше утврдена ин витро за двата метаболити. Друг метаболит, 3-глукуронидот на OCA, не покажува фармаколошка активност што вреди да се спомене [4].

Клинички резултати

Податоци за ефикасност

Рандомизираната, повеќецентрична, двојно слепа, плацебо контролирана студија на фаза III POISE (Меѓународна студија за ефикасност на PBC OCA) ја тестираше ефикасноста и безбедноста на ометихоличната киселина кај примарниот билијарен холангитис [11]. Критериумите за вклучување вклучуваат серумска концентрација на АП што е најмалку 1,67 пати поголема од горната вредност на нормалниот опсег и билирубинска концентрација што е 2 пати поголема од горната вредност на нормалниот опсег. Вклучени се вкупно 216 учесници, 200 од нив не одговориле или одговориле недоволно на претходната терапија со УДЦА, а 16 покажале нетолеранција кон УДЦА. Средната возраст на учесниците беше 56, 91% беа жени. Пациентите беа рандомизирани во три раце и примаа 12 месеци:

Рака А: OCA 5 mg еднаш на ден, се зголемува во зависност од толерантноста до 10 mg еднаш на ден по шест месеци (n = 70)
Рака Б: OCA 10 mg еднаш на ден (n = 73)
Рака Ц: плацебо (n = 73)

93% од учесниците продолжија да земаат UDCA паралелно.

Примарната крајна точка на композитот вклучува намалување на серумските нивоа на АП под 1,67 пати над горната норма со намалување од најмалку 15% од основните и нивоата на билирубин во нормалниот опсег по 12 месеци. Секундарните крајни точки вклучуваат плазма нивоа на АП, ГГТ, аланин амино трансфераза, тотален и конјугиран билирубин, протромбинско време и меѓународен нормализиран сооднос (INR).

Според анализата намера за лекување, 47% (рака А), 46% (рака Б) и 10% (рака Ц) ја достигнале примарната крајна точка по една година (стр. 0,001 наспроти плацебо). Нивото на АП во серумот се намали за –113 U, –130 U и –14 U (просечна грешка на најмалиот квадрат; стр. 0,001 во секој случај наспроти плацебо). Вкупниот билирубин се смени за –0,3 μ mol/L, –0,9 μ mol/L и +2,0 μ mol/L (стр 0,001 во секој случај наспроти плацебо). Степенот на фиброза на црниот дроб (со употреба на неинвазивен метод) не се разликуваше во трите краци по 12 месеци. После заслепената фаза, учесниците имаа можност да учествуваат во петгодишната студија за отворено продолжување, со пациенти во плацебо раката, исто така, да се лекуваат со абетиколна киселина. Кај пациенти кои биле третирани со верум за време на заслепената фаза, резултатите од секундарната крајна точка се задржале и по две години. Пациентите кои првично биле третирани со плацебо постигнале слични резултати со последователна терапија со обетихолна киселина како и во рацете А и Б од слепата фаза [11].

Податоци за толеранција

несакани ефекти

Обетихоличната киселина генерално добро се поднесува. За време на периодот на студирање, најчести симптоми беа пруритус, симптом кој е исто така поврзан со болеста. Во раката А, 56% од пациентите пријавиле чешање, 68% во раката Б и 38% од плацебо. Други негативни ефекти беа замор (16% наспроти 23% наспроти 14%), главоболка (17% наспроти 8% наспроти 18%) и назофарингитис (24% наспроти 18% наспроти 18%). Сериозни негативни ефекти беа почести кај верумот (16% наспроти 11% наспроти 4%). Стапките на напуштање беа 1% во раката за титрација и 11% во 10 mg рака. Чешањето што се случи на почетокот на терапијата беше намалено во текот на третманот [4, 11].

Толеранција за време на бременост и доење

Студиите врз животни не покажаа докази за репродуктивни токсични ефекти за абетиколна киселина. Сепак, бидејќи не се достапни податоци за употреба кај бремени жени, не треба да се користи абетихолична киселина за време на бременоста. Не е познато дали супстанцијата се излачува во мајчиното млеко. Во однос на фармакологијата на жолчните киселини, сепак, не може да се претпостави дека доенчето ќе биде погодено. Затоа, придобивката и ризикот мора да се измерат, без разлика дали треба да се напушти доењето или дали е прекината терапијата со абетихолна киселина или дали терапијата е напуштена [4].

Податоци за интеракција

Истовремената примена на абетихолна киселина и варфарин доведе до намалување на INR. Затоа, INR треба внимателно да се провери кога се користи истовремено. Аналоген пристап се препорачува за антагонистите на витамин К, фенпрокумон и аценокумарол, кои главно се користат во Европа и за кои во моментов нема достапни податоци за интеракција. Обетихоличната киселина може да ги зголеми плазматските нивоа на супстанции кои се метаболизираат преку изоензимот на цитохром P450-1A2. Се препорачува следење на терапијата за супстанции со тесен терапевтски опсег (теофилин, тизанидин).

Ефективноста на абетихоличната киселина се намалува со смоли кои врзуваат жолчни киселини, како што се холестирамин или колесевелам. Кога се користи истовремено, абетихоличната киселина треба да се зема најмалку четири до шест часа пред или по администрација на смола за врзување на жолчните киселини [4].

Специјални групи на пациенти

Бидејќи помалку од 3% од обетихоличната киселина се излачува преку бубрезите, а фармакокинетските анализи на населението не покажале никакво влијание врз фармакокинетиката на ометихолична киселина, не е потребно прилагодување на дозата во случај на бубрежно оштетување.

Обетихоличната киселина се метаболизира во црниот дроб и цревата. Пациенти со оштетување на црниот дроб покажаа зголемена изложеност на OCA во споредба со пациенти со нормална функција на црниот дроб. Прилагодување на дозата е потребно за дисфункција на црниот дроб според класификациите на Б-Ц и Чајлд-Пју [4].

Контраиндикации

Препаратот не смее да се користи во случај на преосетливост на активната супстанција или другите компоненти на таблетата или во случај на тотална билијарна опструкција [4].

Индикација, дозирање, употреба и ракување

Обетихоличната киселина е одобрена за третман на примарен билијарен холангитис поврзан со UDCA кај возрасни кои имаат несоодветен одговор на UDCA или како монотерапија кај возрасни кои не можат да толерираат UDCA.

Почетната доза е 5 mg еднаш на ден со или без оброци. Доколку добро се толерира, дозата треба да се зголеми на 10 mg еднаш на ден по шест месеци за да се обезбеди оптимален одговор на терапијата. Ако за време на терапијата се појави неподнослив пруритус, можни се разни интервенции. Од една страна, овој непосакуван ефект на лекот може да се третира со антихистаминици и смоли кои врзуваат жолчни киселини (набудувајте го временскиот интервал при земање ометихолна киселина), од друга страна, дозата може да се намали на 5 mg ометихолна киселина секој втор ден доколку 5 mg на ден не се толерираат или на 10 mg секој втор ден ако 10 mg на ден не се толерира. Пауза за терапија од две недели и обновен обид за терапија со помала доза со доза зголемена на 10 mg на ден, исто така се можни, во зависност од толерантноста. Доколку овие мерки не успеат, треба да се размисли за прекинување на третманот со абетихолна киселина.

Не е потребно прилагодување на дозата за пациенти над 65-годишна возраст и за пациенти со оштетена бубрежна функција или оштетување на црниот дроб со Child-Pugh A. Кај лица со проблеми со црниот дроб Child-Pugh B или C, треба да се дава обетихолна киселина во доза од 5 mg еднаш неделно. Ако по три месеци не може да се постигне соодветна реакција на третман (соодветно намалување на АП и билирубин), дозата може да се зголеми на 5 mg двапати неделно (најмалку три дена интервал помеѓу дозите) во зависност од толерантноста или на 10 mg двапати ако се толерира неделно (најмалку три дена помеѓу дозите) [4].

Евалуација и перспектива во иднина

Од економска гледна точка, Ocaliva ® има дополнителни годишни трошоци за терапија од околу 51.500 евра. Проценка на заедничкиот федерален комитет во врска со дополнителна корист повеќе не е неопходна, бидејќи одобрувањето како лек за третман на ретка состојба значи дека дополнителната медицинска корист се смета за докажана со одобрението.

Ефектот на абетихолична киселина во моментов се тестира и кај други болести како безалкохолен стеатохепатитис (НАСХ), примарен склерозирачки холангитис (ПСЦ), билијарна атрезија (БА) и дијареја поврзана со жолчна киселина (ЛОШ).

Д-р рер. нат Матијас Деш студирал фармација на Универзитетот во Регенсбург. По добивањето на лиценцата за вежбање лекар, тој докторира на Техничкиот универзитет во Минхен и на Универзитетот во Регенсбург во областа на фармакологијата на протеински кинази зависни од ЦГМП во мазните мускули. Тој редовно пишува статии за „терапија со лекови“. [Фото: приватно]

Изјава за конфликт на интереси

Матијас Деш наведува дека нема судир на интереси.