Пароксизмална ноќна хемоглобинурија
Патогенеза, дијагноза и третман
Пароксизмална ноќна хемоглобинурија
Рц, Александар; Дарсен, Улрих
Хемолиза
Кумб-негативна хемолиза и хемоглобинурија се клучни симптоми на PNH. Причината за ова е дефектно врзување на мембранските фактори што ги регулираат комплементите ЦД 55 (ДАФ, „фактор на забрзување на распаѓање“) и ЦД 59 (МИРЛ, „мембрански инхибитор на реактивна хемолиза“) поради недостаток на сидро на ГПИ на еритроцитите. Овие нормално ги штитат еритроцитите од акумулација на активирани автологни компоненти на комплементот и на тој начин со помош на комплементарни лизи на клетките. Степенот на хемолиза зависи од големината на PNH клонот, а со тоа и од бројот на погодените клетки. Ако не се лекува, хемолизата е обично хронична со епизоди на хемолитички кризи или пароксизми со типична утринска урина во боја на кола
(Илустрација). Обично не е опасно по живот и може да се третира добро со давање концентрати на црвени крвни клетки. Овие кризи можат да бидат предизвикани од тежок физички стрес, инфекции, операции, но и од администрација на контрастни медиуми (2, 5).
Тромбофилија
Венски тромбози, особено интраабдоминални (спленична вена, портална вена, тромбоза на хепатална вена [синдром на Бад-Киари]) или церебрална, се друг водечки симптом на PNH. Околу половина од сите пациенти со PNH развиваат тромбоза во текот на болеста; третиот умира од тоа (6, 7). Точната причина за тенденцијата кон тромбоза сè уште не е целосно разјаснета. Се верува дека тромбоцитите со дефицит на ГПИ полесно се активираат со комплемент отколку со нормалните тромбоцити. Ова доведува до поголема активност на протромбиназа и формирање на тромб. Интраваскуларна хемолиза, исто така, може да доведе до директно активирање на каскадата на коагулација (8, 9). Затоа, треба да се исклучи дијагнозата на PNH, особено кај млади пациенти со тромбоза на невообичаени локации.
третман
PNH е бенигна хематолошка болест со хроничен тек. Тромбоза, панцитопенија, МДС или акутна леукемија, возраст над 55 години или тромбоцитопенија за време на дијагностицирање или голема потреба за терапија се сите знаци на неповолна прогноза (6). Средното време на преживување на пациентите е околу 10-15 години. На долг рок, сепак, спонтани клинички ремисии се јавуваат и кај околу 15 проценти од пациентите (6). Ова треба да се земе предвид при донесување на терапевтски одлуки.
Стероиди
Терапијата со стероиди е контроверзна и за хронична хемолиза и за акутна криза (17-19). Ова е чисто емпириска терапија и нема рандомизирани студии кои ја докажуваат нејзината ефикасност. Сепак, се чини дека некои пациенти реагираат добро и брзо на стероидна терапија (0,25-1,0 мг/кг преднизон).
Брзата ефективност на третманот често во рок од 24 часа сугерира дека ова може да се постигне со инхибиција на системот на комплемент. Хемолитичките кризи можат првенствено да бидат ослабени со стероиди. Под овие околности, краткорочната стероидна шок терапија може поволно да влијае на сериозноста и времетраењето на кризата, а компликациите на долготрајната терапија со стероиди може да се избегнат. Сепак, долготрајната терапија на пароксизмална ноќна хемоглобинурија со стероиди е контраиндицирана (1).
Антикоагулација
После тромбоза наместо претходна, мора да се спроведе доживотна антикоагулација со кумарини. Првенствено профилактичка антикоагулација со кумарини се препорачува кај пациенти со повеќе од 50 проценти гранулоцити со дефицит на ГПИ и без контраиндикации, дури и без историја на тромбоза. Ретроспективна анализа покажа дека оваа група на пациенти со ПНХ има приближно осум пати поголем ризик од тромбоза во текот на десет години (44 проценти наспроти 6 проценти) (20). Хепарините исто така можат безбедно да се користат во пароксизмална ноќна хемоглобинурија.
Имуносупресивен третман
Имуносупресивна терапија не се препорачува за единствен третман на хемолитичка активност. Треба да се одвива само во рамките на студиските протоколи за терапија на можни заболувања на коскената срцевина (како што се апластична анемија, МДС) кои лежат во основата на панцитопенија.
Трансплантација на коскена срцевина
Единствената потенцијално куративна терапија за PNH е алогена трансплантација на коскена срцевина (BMT) или трансплантација на матични клетки во периферна крв. Поради долгото средно време на преживување од десет до 15 години и можноста за спонтана ремисија, трансплантацијата во моментов треба да се разгледува само во случај на сериозен апластичен тек, тешка хемолитичка криза или изразена тенденција за тромбоза. Поради лошите податоци за долгорочно преживување на БМТ (околу 56 проценти) во случај на не-малигна болест, индикацијата треба да се намали (21). Се испитуваат можностите за намалени режими на кондиционирање и поврзаната пониска токсичност, кои ја подготвуваат коскената срцевина на примателот за трансплантација во форма на хемотерапија и евентуално зрачење на целото тело. Особено, донаторските клетки треба да ги искоренат хематопоетските клетки на пациентот заедно со PNH клетките (22).
Инхибиција на дополнување од екулизумаб
Нова терапевтска стратегија е блокирање на системот на комплемент со моноклонално антитело. Во моментов е во контекст на студии во фаза 3 (ТРИУМФ: Ефикасност и безбедност на намалување на трансфузијата, клиничка истрага, рандомизирана, повеќецентрична, двојно слепа, плацебо контролирана, со употреба на екулизумаб кај пароксизмална ноќна хемоглобинурија, ОВЦ.
Антителото екулизумаб го врзува факторот на комплементот C5, го спречува неговото расцепување и со тоа го блокира последователното активирање на системот на терминалниот комплемент (Слика 3). Со употреба на екулизумаб, може да се спречи интраваскуларна хемолиза и хемоглобинурија. Во првичната, неконтролирана опсервациска студија со единаесет пациенти, лабораторијата покажа јасно намалување на вредностите на LDH од 3.111 ± 598 U/L на 594 ± 32 U/L за време на терапијата (p = 0.002.
Условот за трансфузија може да се намали за 70 проценти од 1,8 конзервирана храна месечно во просек на 0 (p = 0,003) и хемоглобинурија да се намали за 96 проценти (p