PDF Тема 4
Краток опис
1 Тема 4. Етиологија на рак: - Фактори на ризик во животната средина (физички, хемиски, вирусни) - Фактори на ризик во однесувањето.
Опис
Тема 4. Етиологија на карцином: - Фактори на ризик во животната средина (физички, хемиски, вирусни) - Фактори на ризик во однесувањето (пушење, алкохол, диета) или „начин на живот“ - Уставни фактори на ризик - ендогени (хормонални, генетски, имунолошки ) ГЛАВА 3
ЕТИОПАТОГЕНИЈА НА РАКОВИ - РЕЗИЧНИ ФАКТОРИ Причините за повеќето карциноми кај луѓето остануваат недефинирани, сепак епидемиолошките студии доведоа до идентификување на зголемена количина докази што укажуваат на придонес на вонставни или фактори на животната средина, особено поврзани со „животниот стил“ кои учествуваат во неопластична етиологија. Овие фактори се нарекуваат фактори на ризик. Во епидемиолошката литература, факторот на ризик е дефиниран како „добро дефиниран настан или одлика што е поврзан со зголемени стапки на последователна болест“; така, терминот е ограничен на пациенти кои немаат болест. Ставот дека агентите за животна средина се водечка причина за карциноми кај луѓето произлегува од следните епидемиолошки наб observудувања: • Иако вкупната инциденца на карциноми е постојана во сите земји во светот, инциденцата на специфични видови на карцином може да варира неколку стотици пати. • Постојат значителни разлики помеѓу инциденцата на тумори кај популациите на една земја. • Емигрантските популации претпоставуваат појава на карцином на новата животна средина по една или две генерации. • Инциденцата на карцином кај популација може брзо да се промени.
Епидемиолошките, експерименталните и клиничките студии доведоа до идентификување на голем број етиолошки фактори на карцином; Во зависност од нивната природа, тие можат да се поделат на: • егзогени, од околината (одговорни за 90% од карциномите на луѓето) • ендогени, специфични за организмот: генетски, имунолошки, ендокрини и метаболни. Во зависност од можноста за примена на стратегии за превенција, тие се поделени на: • модифицирачки: бихевиорални, еколошки • непроменливи: биолошки (возраст, пол), генетски.
Докажано е поврзаност помеѓу егзогени (еколошки) фактори и зачестеноста на карциномите. Главните агенси поврзани со зголемена инциденца и морталитет од рак, во статистички значаен дел, се:
Табела 1. Проценка на процентот на вкупниот број на смртни случаи припишани на рак. _______________________________________________________________ Процент на фактор на ризик _______________________________________________________________
Пушење диета Исхрана и дебелина Седентарен начин на живот Фактори на трудот Фамилијарна историја на рак Вируси и други биолошки агенси Перинатални и фактори на раст Репродуктивни фактори Алкохол Социо-економски статус
• Загадување на животната средина 2% • Јонизирачко зрачење 2% • Лекови и медицински процедури 1% • Сол, други додатоци на храна и загадувачи 1% • Геофизички фактори 3% ______________________________________________________________________________ Центар за превенција од карцином на Харвард Повеќето карциноми на луѓе се предизвикани од егзогени фактори (професионални, диета, медицински изложености). Не е позната единствена причина за рак (со еден исклучок, оној на рак на белите дробови чија етиологија е поврзана со чад од цигари во 80% од случаите), но се претпоставува истовремена акција на неколку егзогени фактори. Иако останува прецизно да се утврди степенот на придонесот на човечките канцерогени, зголемен број епидемиолошки студии укажуваат на важни улоги за различни категории хемикалии, зрачење, метали, влакна кои се наоѓаат во индивидуалното опкружување.
Во моментов, признаено е дека приближно 80-90% од човечките карциноми се должат на дејството на надворешните фактори на животната средина и начинот на живот. Широката анализа на познатите причини за рак спроведена пред повеќе од две децении од страна на Дол и Пето откри дека 50% до 70% од човечки карциноми ќе бидат спречени. Егзогени фактори
е околу 27-30%, лица над 65 години или постари имаат помала преваленца кај возрасните. Скоро 38% од мажите пушат, а стапките на пушење кај жените се 23%. Видовите на карцином кои се силно поврзани со употребата на тутун се: карциноми на бронхопулмонарна, ларингеална, хранопроводникот, орофаринксот, мочниот меур, панкреасот, бубрезите и стомакот; Рак најверојатно поврзан со пушење се: акутна миелоидна леукемија, рак на грлото на матката, колоректалниот и црниот дроб. Каузалната врска помеѓу пушењето и ракот за прв пат е воспоставена во 1964 година кога пушењето е вмешано во развој на рак на гркланот и бронхо-белите дробови. Вклучувањето на пушењето во развојот на рак е поддржано од следниве аргументи:
Се проценува дека диетата, физичката неактивност и дебелината се одговорни за 30% од карциномите. Недостатоците на храна се вмешани во етиологијата на карциномите во регионите во развој, каде што постои дисбаланс помеѓу физичката активност и внесот на енергија, додека високата содржина на шеќер и маснотии се главните инкриминирачки фактори во развиените земји. Постојат многу податоци во прилог на идејата дека диетата е фактор вклучен во етиологијата на карциномите, како што се дебелото црево, желудникот, панкреасот, градите, јајниците, матката, простатата. Направени се неколку хипотези во врска со факторите во исхраната за да се објаснат варијациите
естрогенски модулатори (како што се фитоестрогени) може да обезбедат ефективни стратегии за спречување на ендокрини карциноми Афлатоксин, микотоксин Aspergillus flavus и житарици (ориз) загадувачки од A. parasiticus несоодветно демонстриран канцероген потенцијал, особено за афлатоксин Б Коканцерогената улога на вирусот на хепатитис Б и присуството на афлатоксин во храната е во корелација со појавата на рак на црниот дроб. Исхраната е фактор вклучен во етиологијата на карциноми како што се дебелото црево, желудникот, панкреасот, градите, јајниците, матката тело, простатата. Формулирани се неколку хипотези во врска со факторите во исхраната за да се објаснат варијациите во инциденцата на одредена неоплазма во различни земји. Супстанциите од храна се поврзани со карцином на следниве локации:
а) карцином на ендометриум - постои силна врска помеѓу дебелината и ракот на матката Ризикот од рак на ендометриумот кај жени со зголемување на телесната тежина од + 20 кг по 18-та година од животот е 5 години. И дебелината и зголемувањето на телесната тежина се поврзани со ризик зголемен карцином на ендометриум. б) карцином на дебело црево - инциденцата на карцином на дебело црево се зголемува кај дебели мажи и жени. в) карцином на бубрежни клетки - дебелината има сè уште необјаснет механизам за раст на карцином на бубрег, особено кај жени. г) рак на хранопроводот од типот на аденокарцином - се смета дека дебелината го зголемува ризикот од карцином на аденоцерином на хранопроводот со зголемување на преваленцата на гастроезофагеален рефлукс и последователен развој на хранопроводот на Барет (метапластична лезија на претходникот) на аденокарциномите. Студиите на Унекл покажаа дека дебелината придонесува за раст на карцином на хранопроводот независно од рефлуксна болест. д) Други карциноми кои асоцираат на помал ризик со дебелина се: карцином на панкреас (ризик x 2), хепатоцелуларен карцином, карцином на срцето на желудник (исто така поради метаплазија на Барет), карцином на јајници и грло на матка (ограничени податоци) и лимфоми; потребни се понатамошни студии за целосно дефинирање на овие односи.
Ултравиолетовото (УВ) зрачење 190-320 nm е инкриминирано во производството на рак на кожата.Оддамна е познато дека изложеноста на ултравиолетово зрачење предизвикува рак кај луѓето. Поврзаноста помеѓу карциномите на кожата и изложеноста на сончева светлина е забележана во 1907 година од страна на дерматологот Вилијам Дубревит. Ултравиолетовото зрачење има мала енергија и мала пенетрација. Бидејќи кожата е таа што апсорбира зрачење, таа е примарна цел за карциногенеза. Карциногениот ефект зависи од брановата должина, времетраењето и интензитетот на изложеност и генетските фактори како што се: дебелината на кожата и пигментацијата на кожата (обратно пропорционална на степенот на пигментација на кожата што го филтрира зрачењето).
Радонот е утврдена причина за бронхопулмонален карцином. Радонот се појавува како распаѓачко соединение на ураниум-238 присутно во почвата и како сеприсутен радиоактивен гас во атмосферата на Земјата. Преостанатите концентрации на воздухот се пониски од работната средина, но времетраењето на изложеноста може да биде значително подолго во области со мала вентилација. Зголемувањето на инциденцата на рак на белите дробови во рудниците за ураниум во Германија и Чешка е забележано 60 години. Последователно, зголемување на инциденцата на карцином на белите дробови е забележано и кај рударите во рудници за цинк, железо и флуорид. Во овие рудници се зголеми и нивото на радон. Ризикот од рак на белите дробови се зголемува кај рударите што пушат. Епидемиолошките студии покажаа дека изложеноста на покачено ниво на радон предизвикува бронхопулмонален карцином. Глобалните анализи покажаа 8-11% зголемување на ризикот од рак на белите дробови по изложеност над 100 Bq/m2. Просечни станбени концентрации во
Европа е 59 Bq/m2, со широка варијација, во зависност од деконцентрацијата на ураниум во почвата варира од 7 Bq/m2 на Кипар до 140 Bq во Чешка. Проценето е дека радонот е одговорен за 9% од карциномите на белите дробови во Европа. Азбест Изложеноста на азбест може да се појави во животната средина од загадување на воздухот во близина на рудници или други извори. Изложеност може да се појави при инсталација, поправка, рушење или распаѓање во производи од азбест. Изложеноста на живеалиштата е многу помала и краткотрајна отколку во случај на професионално загадување. Азбестот е поврзан со развој на плеврален мезотелиом и бронхопулмонален карцином. Мета-анализа на студии за изложеност на домови, повеќето со многу голема изложеност, проценети стапки на ризик од мезотелиом од 8,1. и за бронхопулмонален карцином 1.1. IV. Фактори на ризик при работа - професионални карциноми
Имуносупресивните супстанции се поврзани со развој на лимфоми, карциноми на кожа (циклоспорин), хепатоцелуларни карциноми и мезенхимални тумори (азатиоприн). Докажан е канцероген ефект со диетилстилбестрол (карцином на вагинал), катран, карциноми на кожа), арсенски соли (кожа, бели дробови, дигестивни, црн дроб, мочен меур, бубрези, лимфен и хематопоетски систем), метокси-псорал во врска со ултравиолетова светлина (сквамозен карцином на кожата), фенацетин (уротелијални тумори).
Хормони или прекурзори Имуносупресиви Аналгетици
Мелфалан Диетилстилбестрол Замена на хормони со естроген Орални контрацептиви Тамоксифен Азатиоприн Циклоспорин А Фенацетин
Цервикална леукемија, вагина на дојка, матка црн дроб, лимфоми на матка матка, кожа, лимфоми на црн дроб, бубрежен сарком на Капоси
Табела 4. - Лекови за кои се претпоставува дека се вклучени во карциногенезата Аналгетици Антиепилептици Антибиотици Антинеопластични агенси
Феназопиридин хидрохлорид фенитоин хлорамфеникол метронидазол цисплатин дакарбазин доксорубицин сенф азот прокарбазин стрептозоцин прогестерон оксиметолон хлороформ резерпин феноксибензамин железо-декстран линдан
Инфективните карциноми сочинуваат 28% од случаите во помалку развиените земји и помалку од 8% во развиените земји. Ракот не е заразна болест во вистинска смисла на зборот. Некои карциноми се поврзани со претежно вирусни инфекции, но исто така и со други етиологии. Ја споменуваме поврзаноста помеѓу инфекцијата со вирусот Епштајн-Бар (EBV) и Буркит-овиот лимфом или помеѓу вирусот на хепатитис Б и карциномите на црниот дроб, помеѓу инфекцијата со ХТЛВ-1 и леукемијата или инфекцијата со вирусот Папилома и карциномите на грлото на матката. Неколку неоплазми се поврзани со ХИВ инфекција како што се сарком Капоси, мозочни лимфоми не-Хочкин и Хочкинова болест кои често се јавуваат кај пациенти со СИДА. Хумани вируси на херпес со прототип ЕБВ вирус се вклучени во генезата на Буркит-овиот лимфом и ракот на назофаринксот. Инфекциите со одредени паразити се чини дека можат да иницираат серија на клеточни настани кои кулминираат со развој на неоплазија кај одредени лица.
Ендогените фактори се претставени со генетско поле, имунолошки статус и ендокрини фактори. Тековните докази покажуваат дека одреден вид карцином доаѓа од една клетка која претрпува мутации што доведуваат до малигнен фенотип. Малигниот фенотип дава предност на раст и преживување во однос на нормалните клетки.
Генетски фактори Ракот е болест со генетски механизам на клеточно ниво. Прогресијата од нормално ткиво до инвазивен карцином се јавува во рок од 5-20 години и е под влијание на наследни генетски фактори како што се соматски генетски промени и епигенетски механизми.
Соматските мутации произлегуваат од генетски лезии кои не се санираат и дозволуваат промени во клеточните функции. Овие соматски лезии не се познати и се должат на фактори на животната средина. 2. Мутациите на герминативните клетки се наоѓаат во ДНК, се наследни и покажуваат семејна тенденција. Потребни се мутации на повеќе клеточни гени за да се предизвика рак. Овие мутации не бараат да се појават во одреден редослед, но мора да влијаат на специфични типови на гени за да се појави малигнитет. Бидејќи се потребни повеќе мутации за развој на карцином, ризикот од развој на карцином се зголемува како што старее човекот. Генетските мутации можат да бидат наследни, но се јавуваат почесто по изложување на разни канцерогени.
Генетското поле интервенира во етиологијата на човечки карциноми во приближно 5-10% од случаите. Меѓу генетски утврдените карциноми, може да се разликуваат наследни форми и генетски предиспонирани форми. Единствените вистински наследни форми се ретинобластом и нефробластом (
Генетските информации помагаат да се идентификуваат луѓето со висок ризик од наследни карциноми и нудат стратегии за преглед и превенција.
Осетливоста на рак се менува и со варијабилноста на гените вклучени во ксенобиотичкиот метаболизам, поправка на ДНК и супресија на туморот. Особено, полиморфизмот на гените кои кодираат метаболна активација или детоксикација на агенси од животната средина, најверојатно е важен за ризикот од рак. На пример, гените на глутатион С-трансфераза (GST) се вклучени во метаболизмот на ксенобиотиците, како што се пестициди и растворувачи. Наследените мутации се јавуваат кај релативно мал број на карциноми (1-2%), околу 50 типа. Така, кај некои видови карциноми има убедливи докази за вклучување на фамилијарен фактор, додека други се јавуваат кај лица со одредени генетски дефекти што ги прават поподложни на канцерогени. Во наследни синдроми, едно лице го наследува дефектот (мутиран ген) што ја губи контролата над функцијата при контролирање на репликацијата на клетките.
Имунолошки фактори Вклучувањето на имунолошкиот фактор во етиопатогенезата на карциномите е поткрепено со експериментални докази како што се: - фреквенцијата на карциноми забележани за време на разни клинички ситуации поврзани со имунолошки дефицит од типот на клетка. Овие можат да бидат примарни имунолошки дефицити од генетско потекло: • Синдром на телеангиектазија атаксија (квантитативни и квалитативни аномалии на Т-лимфоцитите како резултат на тимична хиоплазија), пациенти многу чувствителни на јонизирачко зрачење и зголемена инциденца на Т-клеточни лимфоми и леукемии. Синдром Вискот-Олдрих, генетско заболување поврзано со фактор IX, манифестирано со егзема, тромбоцитопенија и повторени инфекции како резултат на алергија на Т-лимфоцити против разни антигени; мутацијата на генот WASP е во потеклото на асоцираниот синдром и со зголемен ризик од лимфоми и леукемии. • Трисомија 21 е најчест кај сите функционални дефицити на Т-клетки поврзани со рана тимусна инволуција. Стекнати имунолошки недостатоци: • Синдром на стекнат имунолошки дефицит (СИДА) каде што најчесто се забележуваат сарком на Капоси, неходкински лимфоми и лимфоми на Буркит, зголемен ризик со интензитетот на компанијата (ЦД4 помалку од 200/мм3).
Имуносупресивни третмани (долгорочни кортикостероиди, циклоспорин, азатиоприн) се поврзани со зголемена инциденца на карциноми, како што се не-Хочкинов лимфом, рак на грлото на матката, рак на кожата (фреквенција 5-6%). инциденцата на карцином е зголемена кај оние со имунолошки недостаток и има зголемување на инциденцата на малигни тумори кај пациенти кои се подложени на хронична имуносупресивна терапија за одржување на алографти на органи. Феноменот на графт наспроти домаќин кој се случил за време на алографтите на коскената срцевина без осиромашување на Т-лимфоцитите е поврзан со помал ризик од леукемично повторување отколку алографтите со исцрпување на имуните клетки. Се чини дека цитотоксичните Т-лимфоцити и донаторските НК-клетки вршат антилеукемично дејство што го намалува ризикот од повторна појава. Спонтана регресија на туморот поврзана со делумен или целосен имунолошки одговор може да се забележи кај 1% до 2% од пациентите со бубрежен карцином или меланом. Во некои клинички ситуации, може да се открие присуство на цитотоксична реакција што предизвика спонтана регресија на туморот.
Хормоните може да играат улога во стимулација на тумор и раст кај некои тумори чувствителни на хормони (дојка, простата, ендометриум).
(1) Познато е дека естрогените играат улога во развојот и растот на рак на дојка и ендометриум. Докажано е дека анти-естрогените лекови како што се Тамоксифен или Ралоксифен го намалуваат ризикот од развој на рак на дојка. (2) Тестостеронот е вмешан во развојот и растот на рак на простата.
храна калорична и намалена физичка активност на работа и за време на периоди на релаксација. Селективна библиографија 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.