Полиморфизам на генот КИФ-6 (третман со статин) - Синево
Генерални информации
Исхемична коронарна срцева болест и нејзините компликации се еден од најважните здравствени проблеми. Во последните две децении, бројни студии се обидоа да воспостават поврзаност помеѓу одредени варијации во ДНК секвенците (генетски полиморфизми) и ризикот од коронарна срцева болест. Овие варијации вклучуваат уникатен нуклеотиден полиморфизам на ген кој кодира протеин во семејството кинезин (KIF-6), што резултира со замена на триптофан со аргинин во позиција 719 од секвенцата на аминокиселини (Trp719Arg).
Генот KIF6, лоциран на хромозомот 6p21.2, кодира кинезин, член на семејството на моторни протеини вклучени во транспортот на клеточен "товар" (органела), органели, протеински комплекси, mRNA - покрај микротумите. Кинезините се состојат од моторен домен, конзервиран, со улога во транспортот, зависен од АТП и неконзервиран домен кој се врзува за „товар“, има структура „намотка намотка“ што ги олеснува интеракциите на протеините (види слика). Според сегашните податоци, генот KIF6 не се изразува на васкуларно ниво, туку на ниско ниво во сврзното ткиво, дебелото црево, очите, фаринксот, мозокот, кожата, тестисот, органите и ткивата кои не се вклучени во атеросклероза. Полиморфизмот Trp719Arg се наоѓа на првиот нуклеотид на кодон 719 и е дефиниран со не-конзервативна размена на аминокиселини, која заменува неполарен остаток со основен остаток, што влијае на местото на врзување на „товарот“. Познато е дека многу кинезини се вклучени во патогенезата на хронични состојби како што се дијабетес тип 2 и Алцхајмерова болест.
Структурата на протеинот KIF6 (адаптирано од Asbury et al. Science 302: 2130, 2003 година)
Оваа варијанта на генот KIF6 е присутна во
60% од кавкаското население; 7 проспективни студии (3 кохортни студии и 4 рандомизирани, двојно слепи испитувања со два типа на статини), кои вклучија над 50.000 луѓе, покажаа тесна поврзаност помеѓу генетската варијанта Trp719Arg KIF-6 и зголемувањето од 55%. ризик од коронарна срцева болест, независно од други кардиоваскуларни фактори на ризик; од друга страна, тие покажаа дека интензивната терапија со статин значително го намалува бројот на коронарни настани кај носителите на оваа варијанта, но не и кај не-носителите 1; 2 .
Пример за такво истражување е WHS (Студија за здравје на жени) во која учествуваа 25.283 Кавкаски жени ≥ 45 години, првично здрави кои беа тестирани за полиморфизам rs20455 (Trp719Arg) и следени 12 години за кардиоваскуларни настани. . За време на овој период, голем број од 953 жени за прв пат развија коронарна случка (миокарден инфаркт, корорнарна реваскуларизација, смрт како резултат на кардиоваскуларни причини) или мозочен удар. Студијата покажа дека носителите на алелот Arg719 од генот KIF6 имаат 34% поголем ризик од миокарден инфаркт и 24% поголем ризик од исхемична коронарна срцева болест во споредба со жените кои го немаат овој алел. Ризикот поврзан со присуството на алелот Arg719 беше проценет по прилагодувањето на возраста и постоењето на традиционални фактори на ризик. Поврзаноста на генетската варијанта KIF6 со зголемениот ризик од мозочен удар 6 не е докажана .
Поврзаноста помеѓу полиморфизмот на КИФ6 и третманот со статин е важен отвор за персонализирана медицина. Така, ова откритие може да биде корисно во обидот да се прилагоди третманот и да се мотивира усогласеноста со пациентите со алелот Arg719KIF6.
И студијата CARE (холестерол и периодични настани) и WOSCOPS (студија за корорнарна превенција во Западна Шкотска) укажаа на значителна придобивка од третманот со правастатин кај носителите на алели Arg719KIF6, со апсолутно намалување на ризикот од 4,89% во студијата CARE и 5,49% во студијата WOSCOPS. Кај луѓето кои ја немаат оваа генетска варијанта, немаше статистички значајна корист од третманот со правастатин, во смисла на намалување на бројот на коронарни настани. Покрај тоа, беа анализирани 26 генетски полиморфизми кои се придружни на регионот KIF6, без поврзаност со коронарна срцева болест во двете студии. .
PROSPER (Проспективна студија за Правастатин кај постари лица под ризик) - рандомизирана, двојно слепа студија, плацебо-контролирана студија - вклучувала мажи и жени> 70 години со претходно постоечко коронарно срце или големи фактори на ризик и имале Целта е да се тестира хипотезата дека третманот со правастатин може да го намали бројот на главни кардиоваскуларни настани кај оваа категорија на луѓе. Статусот на носител на алелот Arg719KIF6 беше анализиран кај 5752 пациенти кои учествуваа во студијата PROSPER; значајна разлика беше пронајдена во бројот на кардиоваскуларни настани помеѓу носителите на генетската варијанта Trp719Arg и не-носители, иако имаше слично намалување на нивото на ЛДЛ-холестерол во двете групи; терапијата со правастатин значително ги намали кардиоваскуларните настани кај носителите со веќе постоечко васкуларно заболување, без да се најде терапевтска корист кај не-носителите со претходно постоечко васкуларно заболување или кај оние без болест (носители или не-носители) .
Во студијата PROVE IT-TIMI 22 (Евалуација на правастатин или Аторвастатин и терапија со инфаркт: Тромболиза кај миокарден инфаркт 22) KIF6 1778 пациенти со акутен коронарен синдром биле генотипирани и се испитувал ефектот на третман со статин во различни дози на преносителите на Arg719 во споредба со не -purtatorii. Се покажа дека носителите на Arg719KIF6 имаат поголема корист од интензивниот третман со аторвастатин отколку од умерениот третман со правастатин отколку оние без овој генетски маркер (апсолутно намалување на ризикот за 10% наспроти 0,8%). Тестираните пациенти покажале слично намалување на ЛДЛ-холестеролот, триглицеридите и Ц-реактивниот протеин под третман, што укажува дека придобивката се должи на независен механизам. .
Овие студии предизвикуваат интерес за полиморфизам на генот KIF6 како можен генетски маркер на подложност на миокарден инфаркт, коронарна атеросклероза и клинички одговор на статини. Сепак, сè уште има малку податоци поврзани со генот KIF6 и протеинот кодиран од него за поддршка на биолошката веродостојност на поврзаноста со ризикот од коронарна срцева болест.
Одредување на статусот на носител на Trp719Arg може да му помогне на клиничарот во попрецизно проценување на ризикот од кардиоваскуларни болести и при персонализирање на третманот со статин. Потребни се дополнителни докази за клиничка валидација на тестот 1 .
Примерок собрани - крвта ќе дојде 2 .
Контејнер за берба - вакутаин кој содржи ЕДТА како антикоагуланс 2 .
Количината собрана - 5 ml крв 2 .
Причини за одбивање да се обиде - употреба на хепарин како антикоагуланс; коагулирани или хемолизирани примероци 2 .
Стабилност на тестот - 7 дена на 2-8ºС 2 .
Метод - верижна реакција на полимеризација (PCR) 2 .
Известување и толкување на резултатите
Можни се следните генотипови на KIF6: Trp/Trp, Trp/Arg, Arg/Arg 2 .
Граници и пречки
Во случај на носители и не-носители на алелите Arg719 KIF6, проценката на кардиоваскуларниот ризик мора да ги земе предвид класичните фактори на ризик (пушење, дебелина, дијабетес, хипертензија) 2 .
1. Ali J. Изненадувања на геномот и „персонализираниот“ лек. Во весник на Американскиот колеџ за кардиологија, 2008, 4: 456-8.
2. Лабораторија во Синево. Специфични препораки на употребената технологија за работа во 2010 година. Ref Type: Каталог.
3. O. A. Iakoubova et. ал. Асоцијација на полиморфизам Trp719Arg во протеин 6 сличен на кинезин со миокарден инфаркт и коронарна срцева болест во 2 потенцијални испитувања. Во весник на Американскиот колеџ за кардиологија, 2008, 4: 436-442.
4. O. A. Iakoubova et. ал. Полиморфизам KIF6 Trp719Arg и ефект на терапија со статин кај постари пациенти: резултати од студијата PROSPER. Iakoubova, Olga A. Во Европскиот весник за кардиоваскуларна превенција и рехабилитација: август 2010 година - том 17 - број 4 - стр 455-461.
5. O. A. Iakoubova et. ал. Полиморфизам во генот KIF6 и имаат корист од статини по акутни коронарни синдроми. Во весник на Американскиот колеџ за кардиологија, 2008, 4: 449-455.
6. Shiffmann D, et al. Варијанта на член на семејство Кинезин е поврзана со коронарна срцева болест во студијата за здравјето на жените. Во весник на Американскиот колеџ за кардиологија, 2008, 4: 444-448.