Проценки на стапките на мутација на мажите и жените кај мускулната дистрофија во Дучена - PDF
Од Катедрата за медицинска генетика во Институтот за хумана генетика на Универзитетот во Вирцбург Раководител: професор др. медицински Т. Грим Проценки на стапката на мутација кај машките и женските во мускулната дистрофија на Душен Воведната дисертација за добивање на докторат на Медицинскиот факултет на универзитетот „Баварски јулиус Максимилијанс“ во Вирцбург, претставена од Миријам Кругер од Нордхорн Вирцбург, јануари 2005
Говорник: проф. Д-р. медицински Т-Грим ко-говорник: проф. Д-р. медицински H.Höhn Dean: Проф. Dr.med. G. Ertl Ден на усно испитување: 02.12.2005 година Кандидатот за доктор е доктор
Посветен на татко ми како благодарност
Страна на содржини 1. Вовед, цел на работата 4.2 Проценка на односот со анализи на сегрегација 9 4.3 Проценка на односот со ДНК анализи 12 5. Материјал и методи 14 5.1 Критериуми за прием 14 5.2 Дистрибуција на запишаните податоци 15 5.3 Евидентирање на семејната дистрибуција 17 5.4 Влијание од автосомно рецесивни случаи Објаснување на методологијата 21 7. Резултати 25 8. Дискусија 30 9. Библиографија 34
Во моментов не е можна каузална терапија. Мерките се ограничени на симптоматски третмани во форма на физиотерапија, интервенции за ослободување од контрактури, употреба на кортикостероиди во раните фази и третман на компликации. Кај хетерозиготните жени генерално нема клинички аномалии, но тие можат да се сметаат како носители на болеста. Превенцијата игра важна улога овде, во смисла на советување на можни женски проводници за прашања поврзани со бременоста. 2.2. Дијагностика Првиот чекор во дијагностиката е генерално анамнезата. Индикативни се и зголемената креатин киназа, зголемената ехогеност во миозонограмот и миогените ЕМГ промени. Конечниот доказ за дијагнозата е можен преку мускулна биопсија, имунохистолошки проверлив недостаток на дистрофин и молекуларна генетика. 4-ти
Табела 1 Проценка на стапките на мутација за ДМД по ген и генерација со употреба на Халдановата формула (U = 1/3 (1 f) I) (11) Стапка на мутација (x 10 5) Референца за регион/земја 9,5 Јута, САД Стивенс и Тајлер (1951) ) 4,3 Нортамберленд, Дурам, Волтон (1955) GB 4,0 Јужен Баден, ФРГ Бекер и Ленц (1955, 1956) 6,0 Северна Ирска Стивенсон (1958) 4,7 Лидс, ГБ Блит и Пуг (1959) 8,9 Висконсин, САД Мортон и Чунг (1959) 7,3 Берн, Швајцарија Мозер и др. (1964) 6,5 Фукуоко, Јапонија Куроива и Мијазаки (1967) 10,9 Северна област, ГБ Гарднер Медвин (1970) 4,6 Полска Прот (1971) 8,8 Југоисточна Шкотска Брукс и Емери (1977) 7,2 Јапонија Јасуда и Кондо (1980) 9.4 Италија Даниели и др. (1978) 6.2 Австралија Коуан и др. (1980) 8.7 Алберта, Канада Вилијамс и др. (1983) Ова значи дека ДМД има многу висока стапка на мутација, значително поголема отколку кај другите наследни болести. За споредба, стапката на мутација на хемофилија е 2,2 3,2 x10 5 и затоа е само половина поголема. (16) Поисправен метод за одредување на стапката на мутација користеше Гарднер Медвин (1970). Тука, бројот на пациенти со нови мутации во одреден период беше поврзан со бројот на сите раѓања во овој период. 7-ми
Користена е следнава формула: U = (JXR)/T, со: U = стапка на мутација J = идентификуван број на изолирани случаи, пациенти постари од 5 години R = процент на изолирани случаи во кои мајката не била носител Т = број на мажи Родени кои се родени во исто време се протегаат како J и: R = 1 i/d каде што: i = процент на мајки во изолирани случаи со зголемување на CK d = процент на дефинитивни носители со зголемување на CK Во изолирани случаи, тоа беа пациенти кои немале друг случај на ДМД во нивното семејство. Овој метод резултираше со вредност од 10,5 x10 5, во споредба со која вредноста пресметана од Гарднер Медвин со употреба на формулата Халдан беше 10,9 x10 5. (11) 8
Различни анализи на сегрегација (Халдан 1956; Мортон 1958; Чизман и сор. 1958; Смит и Килпатрик 1958) генерално дадоа вредности прилично блиски до
очекувана вредност од 0,33. Имаше само две студии од САД (Лејн и др. 1983; Букер и др. 1980 г.) и една студија од Италија (Даниели и др. 1980 г.) (види Табела 2). (11) Табела 2 Проценка на процентот на нови мутации кај пациенти со ДМД врз основа на разни анализи на сегрегација (11) Метод на автори ± SE Cheeseman et al. (1958) Халдан (А) 0,510 ± 0,079 а 0,523 ± 0,097 б Сирер (Б) 0,394 ± 0,157 а 0,375 ± 0,195 б Сирер (Ц) 0,343 ± 0,141 а 0,399 ± 0,186 б Смит и Килпатрик (1958) Максимална веројатност 0,320 ± 0,145 а 0,394 ± 0,173 б Мортон и Чунг (1959) Мортон 0,35 ± 0,05 Даниели и др. (1980) Халдан 0,293 ± 0,067 Сирер (Б) 0,224 ± 0,085 Сирер (Ц) 0,195 ± 0,072 Дејви и Емери (1978) Мортон 0,355 ± 0,050 ratio Полов однос од 0,32 ± 0,12 браќа и сестри од изолирани случаи Лејн и др. (1983) Cheeseman (B) 0,127 ± 0,111 Yasuda and Kondo (1980) Максимална веројатност 0,291 ± 0,046 Bucher и сор. (1980) Полов однос од 0,23 ± 0,2 браќа и сестри од изолирани случаи Анализа на сегрегација 0,17 ± 0,08 Вилијамс и сор. (1983) Анализа на сегрегација 0,274 ± 0,085 c 0,336 ± 0,090 d 10
податок за Северна Ирска (Стивенсон 1958 година) б Податоци за Јута (Стивенс и Тајлер 1951 година) в претпоставиле дека = 0,95 (веројатност за откривање) г претпоставиле дека = 0,7 2. Анализи на сегрегација со хетерозиготни тестови: Вториот пристап кон одредување е заснован на резултатите од хетерозиготните тестови. Многу студии се согласуваат со вредноста од 0,33 (Гарднер Медвин, Каски и др., Затц и сор., Мозер). Пред сè, во студиите кои не користеле определување на ЦК или комбинација на различни методи, имало отстапувачки вредности (Пикард, Букер) (види Табела 3). (11) Табела 3 Проценка на кај пациенти со ДМД врз основа на хетерозиготни тестови (11) Автори хетерозиготен тест ± SE Caskey et al. (1980) ЦК
0,328 ± 0,062 Гарднер Медвин (1970) CK 0,320 ± 0,053 Затц и сор. (1976) CK 0,313 ± 0,039 Даниели и сор. (1977) CK 0,250 ± 0,043 Moser (1971, 1977) CK 0,323 ± 0,059 Roses и сор. (1977) КК 0,330 ± 0,069 0,049 ± 0,034 а Пикард и др. (1978) ограничување на лимфоцитите 0,280 ± 0,090 0,133 ± 0,067 b Bucher et al. (1980) Полирибозомална синтеза на протеини 0,166 ± 0,050 а изоензим на CK, LDH 5 и хетерозиготна тест кај други жени роднини Герминативните клетки се со иста големина, т.е. нема разлика во полот во стапките на мутација. 11
Ако не беше можно јасна доделување заради преминување на генот ДМД, овие семејства исто така беа исклучени од студијата. Потеклото на баба и дедо на мутираниот хаплотип може да се утврди во 242 случаи, така што овие случаи се сметаат за информативни за студијата. 5.2. Распределба на запишаните податоци Распределбата на хаплотипите на бабата и дедото за различните типови на мутација (бришење, удвојување, точкасна мутација) е прикажана во Табела 4, со поделба на спорадични случаи (А), случаи во кои е засегнат и брат или сестра на пациентот (Случаи на браќа и сестри) (Б) и случаи во кои се случиле понатамошни случаи кај роднините (семејни случаи) (В). Табела 4 Дистрибуција на семејства Вкупно бришење Мутација на точката Дуплирање (А): Спорадични случаи 166 80 82 4 GMH 102 56 44 2 GPH 64 24 38 2 (Б): Случаи со браќа и сестри 23 12 9 2 GMH 13 10 2 1 GPH 10 2 7 1 (C ): Семејни случаи 53 26 27 0 GMH 52 26 26 0 GPH 1 (KZM) 0 1 (KZM) 0 Сите семејства 242 118 118 6 GMH 167 92 72 3 GPH 75 26 46 3 15
За мајка која родила дете со Душена мускулна дистрофија во која има бришење, ризикот од повторно раѓање на болно дете е значително помал од проценетиот ризик, претпоставувајќи ги истите стапки на мутација во оогенезата и сперматогенезата. Ако ги земеме предвид мутациите на точките, ги добиваме следниве резултати: 1 Бонаити Пели и сор., 1990 (32) Тучман и сор., 1995 (33) к
8,64 Монтандон и сор. 1992 (34) Кетерлинг и сор., 1993 (35) Грин и сор., 1999 (36) Хемофилија А к
6 jунг и сор., 1999 (37) X хром.myotubul.myopathie k
5,7 Грим и сор., 2003 година (38) Затоа може да се види дека ДМД не е единствената Х-поврзана рецесивна болест за која не се применува k = 1, но дека генерално може да се претпостави различна стапка на мутација кај женските и машките герминативни клетки . Гледајќи го вкупниот број на мутации, може да се утврди дека k> 1 се чини дека важи за другите споменати болести, додека k 1 за точките на мутации во нашата работа за ДМД). 32
(37) Ljung RCR, Sjörin E. Потекло на мутацијата кај спорадични случаи на хемофилија А. Британски журнал за хематологија 1999; 106: 870 874 (38) Грим Т, Галати С, Крес В. Потекло на мутациите во смртоносната Х поврзана рецесивна миотубуларна миопатија МТМ1. 2003 година (39) Бекер Ј, Швааб Р, Молер Таубе А и др. Карактеризација на дефектот на факторот VIII кај 147 пациенти со спорадична хемофилија А: семејни студии укажуваат на зависен однос на типот на мутација на фреквенциите на мутација. Am J Hum Genet 1996; 58: 657 670 38
Признанија: Како заклучок, би сакал да изразам топло добредојде на проф. медицински Ви благодариме на Т. Грим за укажувањето на темата и за пријателската поддршка. Би сакал да се заблагодарам и на ПД Др. Б. Мулер Михсок за поддршката со извршените пресметки. Проф. медицински Благодарам многу на Х.Хон за преземањето на предавањето. Исто така, би сакал да им се заблагодарам на персоналот во Одделот за медицинска генетика за нивниот срдечен пречек и помош и поддршка во секое време. Би сакал да му се заблагодарам на мојот пријател Хендрик за техничката и морална поддршка и помош. Миријам Кругер