Прв лек за пациенти со миелофиброза
Д-р Клаудија Брун, Рандовал/ОТ Шмалн
На 13 септември 2012 година, Европската комисија го одобри инхибиторот на JAK1/2 руксолитиниб (Јакавиќ) како прва терапија со лекови за миелофиброза. Ова се засноваше на позитивните резултати од две студии во фаза III кои беа презентирани на прес-конференција организирана од Новартис Онкологија.
Тешко какви било опции за третман
Досега не е достапна одобрена терапија со лекови за пациенти со МФ. Единствениот пристап на куративно лекување е алогена трансплантација на матични клетки, што е поврзано со стапка на смртност до 20% и петгодишно преживување од само околу 67%.
Јанус киназите како нова цел
Јанус киназите (ЈАК) се потенцијална цел за насочена терапија со лекови, бидејќи сигналната патека ЈАК-СТАТ (СТАТ = трансдуцери на сигнали и активатори на транскрипција) не се регулира кај пациенти со МФ. Ова доведува до зголемена пролиферација и диференцијација на клетките, како и до зголемено производство на цитокин (Сл. 1).
Сл. 1. Ефект на руксолитиниб (INC424) во сигналната патека JAK-STAT. Сигналната патека JAK-STAT игра важна улога во хематопоезата и ги поддржува имунитетните функции преку формирање на цитокини. Овој сигнален пат се активира со врзување на цитокини или фактори на раст на површината на матичните клетки на коскената срцевина. Како резултат на тоа, јанус киназите и, како последица на тоа, сигнал-трансдуцерите и активаторите на транскрипција (STAT) се активираат интрацелуларно. Конечно, различни целни гени се активираат во клеточното јадро. Нерегулираната сигнална патека доведува до зголемена пролиферација и диференцијација на клетките, како и до зголемено производство на цитокин. Кај околу 50% од пациентите со миелофиброза, оваа дисрегулација е предизвикана од мутација V617F во егзон 14 од генот JAK2, што доведува до зголемена активност на ензимот. Покрај мутациите, други претходно непознати механизми може да доведат до дисрегулација на сигналната патека JAK-STAT [мод. според Levine RL et al. Nat Rev Cancer 2007; 7: 673-83.].
Руксолитиниб е селективен инхибитор на јанусните кинази JAK1 и JAK2. Инхибицијата настанува преку врзување со доменот на каталитичката тирозин киназа на ензимите.
Удобност-I и удобност-II
Ефикасноста на руксолитиниб беше испитана во двете студии COMFORT-I и COMFORT-II кај пациенти со примарна и секундарна миелофиброза.
Меѓународната, рандомизирана, двојно слепа студија во фаза III COMFORT-I ја испита ефикасноста и безбедноста на руксолитиниб во споредба со плацебо кај 309 пациенти со примарна и секундарна МФ. Пациентите беа рандомизирани да примаат 1: 1 орален руксолитиниб (15 mg или 20 mg) или плацебо двапати на ден во тек на 24 недели. Во COMFORT-II, ефикасноста и безбедноста на руксолитиниб во споредба со најдобрата достапна терапија (ДДВ: антинеопластични агенси, хидроксиуреа, глукокортикоиди) беше испитувана во период од 48 недели кај 219 пациенти со примарна и секундарна МФ. 146 пациенти примале руксолитиниб 15 mg или 20 mg орално два пати на ден. Според проценката на истражителот, 73 пациенти примиле ДДВ. И во двете студии беше можно да се префрли од контролата во верумската рака доколку болеста напредува. Примарната крајна точка беше одговорот, дефиниран како процент на пациенти кои постигнале намалување на волуменот на слезината - мерено со магнетна резонанца или компјутерска томографија - од најмалку 35% помеѓу почетокот на студијата и 24-та недела (COMFORT-I) или недела 48 (COMFORT-II) . Оваа вредност одговара на намалување на опипливата должина на слезината за 50%.
Ваквиот одговор беше значително почест кај руксолитиниб отколку кај плацебо (p ® (руксолитиниб) - Зрак на надеж во терапијата со миелофиброза), Берлин, 13 септември 2012 година, домаќин на Новартис Онкологија.
Verstovsek S, et al. Двојно слепо, плацебо контролирано испитување на руксолитиниб за миелофиброза. N Engl J Med 2012; 366: 799-807.
Харисон Ц, et al. Инхибиција на ЈАК со руксолитиниб наспроти најдобрата достапна терапија за миелофиброза. N Engl J Med 2012; 366: 787-98.
Информации Jakavi ® (ruxolitinib) за здравствените работници, заклучно со август 2012 година.
На прашањето за трошоците
Дневните трошоци за терапија за третман со 15 или 20 mg/ден руксолитиниб се нешто помалку од 170 евра (малопродажна цена на аптеките од 11/2012). Ова одговара на годишни трошоци за лекови од добри 60 000 евра. Со оглед на текот на болеста, секако може да се појави третман што трае неколку години. Ова мора да се спореди со трошоците за трансплантација на матични клетки и потребните последователни терапии.
Според информациите за производот, третманот со Јакавиќ треба да се продолжи се додека придобивката го надминува ризикот и треба да се прекине ако големината на слезината не се намали или симптомите се подобрат по шест месеци.