Ретка болест Ден Како се развиле терапевтските опции за хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија
Фамилијарна хиперхолестеролемија (FH) е генетско заболување кое се карактеризира со исклучително високи нивоа на холестерол со мала густина (ЛДЛ-Ц) и преку предиспозиција за развој на атеросклеротична кардиоваскуларна болест со ран почеток.
Хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија (HoFH) е редок вид на болест која погодува 1 од 1 милион луѓе. Нелекувани, повеќето пациенти со HoFH развиваат атеросклеротична коронарна срцева болест и аортна стеноза пред 20-годишна возраст и имаат висок ризик од смрт пред 30-та година од животот. Раната дијагноза и интензивниот третман на намален ЛДЛ-Ц се неопходни за оптимална контрола на болеста. Обично, болеста не се препознава до првиот кардиоваскуларен настан. Студиите исто така пријавуваат случаи на ненадејна срцева смрт кај 4-годишни пациенти.
Повеќето пациенти со фамилијарна хиперхолестеролемија не се идентификувани поради тоа
недостаток на програми за скрининг и ниско ниво на информации за болеста, и двете
меѓу медицинскиот персонал, како и кај општата популација. Кај пациенти со HoFH, постои намалена активност на LDL рецепторот, што може да варира помеѓу 2-30% од нормалното ниво на активност. Клиничката презентација на овие пациенти е многу потешка од оние со хетерозиготна форма. Младите пациенти покажуваат знаци на атеросклероза во големи артериски области: каротидни, коронарни, феморални, илијачни артерии итн.
Пациенти со хомозиготна форма (оние кои имаат мутации на обете копии на LDLR генот) ја манифестираат болеста во потешка форма и на многу порана возраст од оние со хетерозиготна форма (heFH, оние кои имаат само еден мутан алел).
Ако не интервенирате брзо, ризикот од коронарна срцева болест е најмалку 10 пати поголем отколку кај општата популација.
HoFH е болест со ран почеток, потенцијално фатална поради кардиоваскуларни компликации, честопати недоволно дијагностицирана. Така, третманот за спречување на кардиоваскуларни заболувања кај пациенти со HoFH треба да биде индивидуализирана, достапна и треба да започне во детството, според препораките Фондација ФХ и Светска федерација за срце неодамна објавена во ЈАМА кардиологија. Индивидуализацијата на третманот треба да ги земе предвид и клиничката презентација на пациентот и генетските мутации што доведоа до развој на болеста.
Ефектот на HF генетските дефекти врз нивото на LDL-C.
Новиот водич ESC/EAS (Европско здружение за кардиологија и Европско друштво за атеросклероза) ги презентира тековните препораки за управување со оваа патологија: како случаите на HoFH можат да се раслојат според кардиоваскуларниот ризик, кога да се започне со третманот, кои се терапевтските опции и како да се следи ефикасност на третманот.
Управување со HoFH
Третманот со HoFH се изведува со разни лекови и процедури кои имаат за цел да го намалат LDL-C под нивото на прагот, утврдено според кардиоваскуларниот ризик.
Кај пациенти со многу висок ризик на атеросклеротична кардиоваскуларна болест (ASCVD) со историја на ASCVD или друг голем фактор на ризик (како што се хипертензија или високи триглицериди), терапевтската цел е Намалување на ЛДЛ-Ц за повеќе од 50% од нејзината почетна вредност и неговото одржување под прагот од 55 mg/dL.
Во отсуство на критериуми за многу висок ризик, пациентите со FH се вклучени во група со висок ризик. Во нив, терапевтската цел е намалување на LDL-C за повеќе од 50% од почетната линија и одржување под прагот од 70 mg/dL.
Децата со FH треба да се научат да следат правилна исхрана и треба да започнат третман со статини од 6-10 годишна возраст. Терапевтската цел за ЛДЛ-Ц е под 135 mg/dL по 10-годишна возраст и се намалува за повеќе од 50% пред 10-та година од животот.
Терапевтски опции во HoFH
Интервенции во животниот стил (губење на тежината, аеробни вежби, замена на рафинирани и едноставни јаглехидрати со храна богата со растителни влакна како овошје, зеленчук и цели зрна) не се доволни за контрола на LDL-C во FH, фармаколошки третман е задолжителен. Така, третманот за намалување на холестеролот треба да се започне веднаш по дијагностицирање на фамилијарна хиперхолестеролемија со висок интензитет на терапија со статини, најчесто во комбинација со езетимибе.
статини (аторвастатин, росувастатин, симвастатин) се класа на директни лекови поврзани со намален ризик од миокарден инфаркт или мозочен удар. Тие се мешаат во биосинтезата на холестерол во црниот дроб, блокирајќи го ензимот HMG-CoA редуктаза. езетимибе ја намалува апсорпцијата на холестерол во тенкото црево и неговото хепатално внесување во крвотокот.
фибрати (фенофибрат, гемфиброзил) се класа на лекови кои можат да се комбинираат со езетимиб. Тие ги намалуваат триглицеридите во крвта. Иако се помалку ефикасни врз вредностите на LDL-C, тие ги зголемуваат нивоата на HDL-C. Фибратите исто така ја намалуваат отпорноста на инсулин, особено кога високите нивоа на липиди се поврзани со други манифестации на метаболички синдром, како што се хипертензија или дијабетес тип 2.
Третманот со статини и езетимиб +/- фибрати предизвикува значително намалување на ЛДЛ-Ц, но пациентите ретко ги достигнуваат своите цели само со овие терапии. Затоа, третманот со HoFH е интензивен и често вклучува специфични лекови и процедури. Аферезата е индицирана за сите пациенти со HoFH. Три нови агенси преку различни механизми - мипомерсен, ломитапид и еволукумаб - имаат зголемени опции за третман на пациенти со тешко лекувачки FH. Инклисиран, класа на мали мешачки РНК молекули, во моментов се проценува во клинички испитувања и може да биде вклучен во идните упатства за третман на FH.
Кај пациенти со многу висок ризик, кај кои терапевтската цел не е постигната со максимално толерирани дози на статини и езетимиб, се препорачува воведување на инхибитор на PCSK9, нова класа на биолошки терапии. Тие носат дополнително намалување од 60% во споредба со она што го добиваат статините, со инхибиција на PCSK9, проензим кој ја олеснува деградацијата на хепаталните LDL-C рецептори. Ова овозможува рециклирање на ЛДЛР. Инхибитори на PCSK9 се препорачуваат и кај пациенти кои не толерираат статини. Двајца претставници на класата во моментов се одобрени од EMA: алирокумаб (Пралуент) и еволукумаб (Репата). Тие сè уште не се компензирани во романскиот здравствен систем.
Механизам на функција - инхибиторите на PCSK9 промовираат елиминација на холестерол од крвта, а статините, друга најчесто користена терапевтска класа, го инхибираат првичното формирање на холестерол.
Друг механизам што го блокира патот PCSK9 е тој на малите мешачки РНК молекули (siRNA - мала мешачка РНК) Тие активираат механизми со кои се раздвојуваат гласините на РНК молекулите што го кодираат PCSK9. Во споредба со моноклоналните антитела, тие имаат предност од поретка администрација. Студијата во фаза II, ОРИОН-2, покажа дека инклисаиран може да биде ефикасен кај пациенти со HoFH. Врз основа на ова, започната е поголема, студија во фаза III, која ќе вклучува 45 пациенти, за да се процени ефикасноста и безбедноста на агенсот во HoFH.
Кога е достапно, се препорачува лифепротеинска афереза, што е можно порано: идеално пред 5 години, не подоцна од 8 години. Овој третман, изведен на 1-2 недели, може да го намали LDL-C до 50-70%. Фреквенцијата на постапката треба да се прилагоди индивидуално за секој пациент, земајќи ги предвид нивоата на липиди во крвта, симптомите и другите параметри поврзани со болеста. Се препорачува да се одржи максимално толерантна терапија со лекови.
Ефектот на терапиите за намалување на ЛДЛ-Ц. Извор: ESC/ESA.
Трансплантација на црн дроб го коригира молекуларниот дефект во органот најчесто вклучен во клиренсот на ЛДЛ, што доведува до значително намалување на нивото на ЛДЛ-Ц. Иако е ефикасен во намалувањето на ЛДЛ-Ц, тој исто така има голем број на неповолности како што се компликации и хируршка смртност, недостаток на донатори и потреба за доживотна имуносупресивна терапија.
Ломитапид и мипомерсен се адјувантни терапии одобрени од ФДА (ломитапид е исто така одобрен од ЕМА) во третманот на HoFH кај пациенти над 18 и 12 години, соодветно. Ломитапид е орален инхибитор на протеинот за трансфер на микрозомални триглицериди, а мипомерсен е антисенс олигонуклеотид кој е насочен кон аПО гласникот РНК. Тие дејствуваат врз производството и лачењето на липопротеините од типот на апоБ, соодветно, и не зависат од ЛДЛР. Поради хепатотоксични ризици, потребно е да се следи функцијата на црниот дроб кај пациенти кои примаат таков третман.
Идни перспективи
И покрај многуте опции за третман, терапевтската цел во моментов не е постигната кај сите пациенти. Истражувањата продолжуваат да обезбедуваат ран, интензивен, персонализиран третман на сите погодени од HoFH. Во моментов, и студиите со кои се потврдува ефикасноста на одобрените терапии и студиите кои проценуваат нови терапевтски опции или бараат да се идентификуваат биомаркерите во HoFH се во тек.
Студијата САФИР запишала пациенти од францускиот регистар HoFH со над 3.000 лица. Целта на студијата е да се фенотипираат семејствата на HoFH преку постигнување на коронарниот резултат на калциум, проследено со идентификација на заштитни генетски фактори кај пациенти кои немаат значителна атероматозна вклученост, и покрај погодениот биолошки фенотип.
Потенцијални нови терапевтски опции што се испитуваат се администрација на холестерол со висока густина (ХДЛ) со делипирана плазма за намалување на коронарните атероми и генска терапија за замена на неисправниот ЛДЛР.
Хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија - ретка болест со високо кардиоваскуларно влијание. Извор на фотографија: Ден на ретки болести
Светски ден на ретки болести
ХФ е дел од група на болести кои честопати се занемаруваат, но кои имаат важно влијание - ретки болести. Во Европа, ретка болест се дефинира како болест која погодува помалку од 1 од 2.000 луѓе, а во САД како болест која погодува помалку од 200.000 луѓе. Иако секоја болест доведува до мал број случаи, вкупно над 300 милиони луѓе живеат со една или повеќе познати ретки болести. Ретките болести честопати се предизвикани од мутации, како што е HoFH, но може да бидат и инфекции, карциноми или автоимуни болести.