Ретки болести на Алпорт и Универзитет
Михаи Гафенку
Клиничка дефиниција
Синдромот Алпорт е група наследни хетерогени нарушувања на подрумските мембрани на бубрегот, често вклучително и други структури како што се кохлеата и окото. Во 1927 година Алпорт за прв пат ја опишува комбинацијата на прогресивен наследен нефритис и сензоневрална глувост.
Овие нарушувања се резултат на мутации во генот колаген од типот IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Колагенот е влакнест протеин кој ја формира структурата на отпор во основната мембрана (тенок лист што ги одделува и поддржува клетките и преку кој се прават разни размени). Преносот е претежно Х-поврзан во 80% од случаите, автосомно рецесивно во 15% од случаите и автосомно доминантно во 5% од случаите.
Фреквенција на болеста
Алпортов синдром е ретка состојба, во САД неговата фреквенција е 1 од 5000 пациенти, а во Европа се проценува дека 2,3% од случаите на бубрежно заболување во крајна фаза се должи на Алпортов синдром, без оваа состојба да се појавува преференцијално. на која било од трките.
Заедничката, доминантна форма поврзана со Х, претпочитано ги погодува мажите, со 90% прогресија во ХББ во четвртата деценија од животот. Womenените имаат поблаги форми на болеста, иако неодамнешните студии покажуваат зголемен бубрежен морбидитет кај жени кои развиваат протеинурија и губење на слухот. Автозомната рецесивна форма подеднакво влијае на двата пола.
Генетски аспекти
Генетска консултација е неопходна и тестовите се задолжителни ако биопсијата на кожата и бубрезите не обезбеди доволно податоци. Скринингот за мутации COL4A3, COL4A4, COL4A5 е премногу скап и тешко се изведува, бидејќи не е достапен за медицинските центри. Покрај тоа, дури и откривањето на мутацијата COL4A5 е присутно во само 50% од случаите, па затоа генетската анализа мора да биде посветена на пренатална дијагноза, кога тоа е оправдано, или на случаи со докажано пренесување во семејството.
Клинички знаци
Два клинички подтипа на Алпоновиот синдром се идентификувани врз основа на стапката на прогресија. Првиот е малолетнички, наследен подтип, во кој IRC се појавува на возраст од околу 20 години, вториот подтип е подтип за возрасни, во кој IRC се појавува по 40-годишна возраст. Децата со Алпорт синдром покажуваат нормален физички и интелектуален развој, иако неодамна е опишана ретка форма на бришење на ген на хромозомот Xq22,3, кој вклучува, покрај Алпорт синдромот, и ментална ретардација.
Во суштина, постојат три состојби кои го карактеризираат Алпортов синдром: хронична бубрежна инсуфициенција (ХББ), глувост за високи фреквенции на звуци и нарушувања на окото (чиреви на рожницата, периферни лакови? И предна леќата), што доведува до напредна миопија, па дури и слепило.
Најчестиот симптом е хематурија, присутна уште од детството, во форма на постојана микрохематурија; епизоди на искрена хематурија, понекогаш преципитирана од респираторни инфекции, се вообичаени за првите две децении од животот.
Висок крвен притисок, едем и нефротски синдром се јавуваат во втората деценија од животот; со појава на бубрежно оштетување, симптомите на анемија и остеодистрофија може да станат очигледни.
Билатерално сензоневрално губење на слухот за звуци со висока фреквенција започнува во доцното детство и адолесценцијата и може да се открие во раните фази само со аудиометрија. Како што напредува болеста, таа се шири на звуци со ниска фреквенција, вклучително и звуци на разговор, а пациентите на крајот имаат потреба од слушни помагала. 50% од мажите со Алпорт Х-поврзан синдром се глуви на возраст до 25 години, а до 40 години 90% од нив се глуви.
Нарушувањата на окото вклучуваат улцерација на рожницата и предна лектикулоза, патогномоничен за Алпорт синдром, присутен кај приближно 25% од заболените деца), што доведува до напредна миопија, па дури и до слепило. Семејната историја на хематурија, рана глувост и бубрежна инсуфициенција треба внимателно да се бара кај секое дете со постојана микроскопска хематурија, особено кај мажите.
Поврзаноста со дифузна леомиоматоза на хранопроводот или женскиот полов орган се јавува почесто кај малолетничкиот подтип. Симптомите се појавуваат во доцното детство и вклучуваат дисфагија, повраќање после јадење, рекурентен бронхитис, диспнеа, кашлица, стридор, вулварна или клиторална леомиоматоза.
Воспоставување на дијагнозата. Дијагностички методи
• необјаснета хеморагија и историја на нефритис кај роднина од прв степен на пациент или кај друг маж со кого е поврзан од одреден број жени
• постојана хематурија без докази за друга стекната нефропатија, како што се полицистични бубрези, GBM или IgA нефропатија.
• билатерално сензоневрално губење на слухот помеѓу 2000 и 8000 Hz; губење на слухот се јавува постепено, не е присутно во раното детство и се јавува најчесто по 30-тата година од животот.
• мутации се случиле на ниво на COL4A3, COL4A4, COL4A5.
• имунохистохемиски докази за целосно или делумно отсуство на Алпорт епитеп во гломеруларни и ⁄ или епидермални подрумски мембрани.
• распространети абнормалности во ултраструктурата на гломеруларната базална мембрана, особено одвојување, слабеење и истенчување.
• очни лезии вклучително и субкапсуларна задна катаракта, задна полиморфна дистрофија, предна лектикулоза итн.
• постепена прогресија на ХББ кај дотичниот пациент и најмалку уште двајца членови на семејството.
• дифузна леомиоматоза на хранопроводот или женските гениталии или обете.
Сигурност за поврзаната Х-форма е генетска анализа, но позитивната дијагноза може да се постави при откривање на отсуство на алфа-5 (IV) ланец од колаген од типот IV во основната мембрана на епидермисот при биопсија на кожата, кога бубрежната биопсија повеќе не е потребна. над 80% од погодените мажи).
Генетски совет
Генетското советување е различно во зависност од тоа како се пренесува болеста во семејството.
Во доминантна форма поврзана со Х, ризикот за потомство се разликува од нивниот пол. Theерките на погодениот татко можат да ја манифестираат болеста во многу поблага форма, неговите момчиња се поздрави (тие го наследуваат од таткото Х-хромозомот, а не Х-хромозомот со мутираниот ген). Aената која го носи мутираниот ген може да има „од погодено потомство, девојчиња со повеќе ослабени форми на болеста, момчиња со тешки форми.
Во автозомна рецесивна форма, и здравите, но мутирани носители на гени имаат 25% ризик да имаат погодени деца.
Доминантната автозомна форма е многу ретка, заболениот родител има ризик да ја пренесе болеста на своите деца, без оглед на нивниот пол.
Пренатална дијагноза
Тој е индициран кај бремености со висок ризик и се постигнува со директен метод кога абнормалноста на генот (или гените, во случај на автосомно рецесивно пренесување) е исто така нагласена со индиректниот метод, особено во доминантните форми поврзани со семејната Х. Молекуларната анализа обично се прави на хорионски ресички во 11-12-та недела од бременоста. Обично молекуларниот тест не се прави ако фетусот е женски, со оглед на ослабената форма на болеста.
Еволуција и прогноза
Прогнозата на оштетување на бубрезите зависи од видот на мутацијата. Околу 90% од пациентите развиваат ХББ пред 40-та година од животот. За оние кои достигнуваат IRC пред возраст од 25-30 години, масивната мутација на генот COL4A5 е повеќе од веројатно присутна.
Прогнозата кај жени со доминантна форма поврзана со Х е добра, ретко се развива ХББ (12% до 40 години и 30% до 60). Фактори на ризик за предвидување на слаба прогноза во детството се: масивна хематурија, протеинурија со вредности слични на нефротскиот синдром, како и лезии на гломеруларната базална мембрана при електронски микроскопски преглед.
Можности за третман, нега и следење
Нема лек за оваа состојба. Исто така се изучува и генетска терапија, но исто така и студии на животни со употреба на алфа-5 (IV) ланец на човечки колаген (кај кучиња со Алпорт синдром, форма поврзана со Х). Студии на животни, исто така, сугерираат корисни ефекти на инхибитори на ензими конвертирачки на ангиотензин (ACE инхибитори) со ефект на намалување на протеинурија и прогресија во ХББ, со или без додадена хипертензија. Некои неконтролирани студии од мала група покажуваат придобивки од употребата на циклоспорин, кој ја намалува протеинуријата. Трансплантацијата на бубрег е решение за оние со декомпензирана ХББ со добро преживување на трансплантација на бубрег.
Секојдневниот живот
Тоа е скоро нормално кај погодените жени, кај мажите еволуцијата може да биде добра по трансплантација на бубрег и дозволува активност со разумен напор.