Секундарни малигни неоплазми по терапија за Хочкинов лимфом во детството и адолесценцијата

Кохортна студија со повеќе од 30 години следење

Секундарни малигни заболувања по третманот на Хочкиновиот лимфом во детството и адолесценцијата - кохортна студија со повеќе од 30 години следење

Дцрфел, Волфганг; Рипенхаузен, Маријана; Ледерс, Хајке; Брдсмвиг, Јирген; Шелонг, Гнтер

Позадина: Во Германија, околу 155 пациенти на возраст под 18 години развиваат Хочкинов лимфом (ХЛ) секоја година. Повеќе од 90% од овие пациенти ја преживуваат својата болест најмалку 20 години. Сепак, вашата прогноза е нарушена од долгорочни ефекти предизвикани од третман, особено секундарни малигни неоплазми (СМН).

Методи: 2.548 пациенти во педијатриските студии Хочкин во Германија, Австрија и Швајцарија од 1978-2002 година биле интервјуирани на секои 2-3 години или директно или преку присутните лекари за можните долгорочни ефекти на терапијата со ХЛ. Документираната СМН е оценета според нивната кумулативна инциденца, стандардизираните стапки на инциденца (SIR) и дополнителниот апсолутен ризик (AER).

Резултати: Дијагностицирани се 147 СМН кај 138 пациенти во студијата, вклучувајќи 47 карциноми на тироидната жлезда, 37 карциноми на дојка и 15 хематопоетски неоплазми. Кумулативната инциденца на СМН е релативно ниска во споредба со другите меѓународни студии со 7%, 11,2% и 18,7% по 20, 25 и 30 години. За сите SMN, SIR беше 9,1, AER 16,8. Во 105 од 123 студенти на студии (85%) се појавиле секундарни цврсти тумори во озрачените региони.

Заклучок: Преживеаните по детска ХЛ-болест мора да бидат информирани за ризикот од долготрајни ефекти поврзани со терапијата, особено кај СМН во озрачените региони и мора да добиваат редовна медицинска нега. Во иднина, терапијата со зрачење кај деца и адолесценти треба дополнително да се намали или избегне.

Стапките на преживување по третманот на Хочкиновиот лимфом (ХЛ) се едни од најмалигните неоплазми кај деца и адолесценти во Германија (1). Во исто време, комбинираната хемо-радиотерапија предизвикува бројни долгорочни последици (2, 3, 4). Педијатриските студии Хоџкин беа дизајнирани не само за да се постигнат високи стапки на преживување, туку и да има што е можно помалку долгорочни ефекти (5). Во истражувачкиот проект „ГПОХ-ХД доцни ефекти“ (ГПОХ: Друштво за детска онкологија и хематологија, ХД: Хочкинова болест), се забележуваат доцни ефекти што се случиле по третманот во првите седум педијатриски студии Хочкин од 1978 до 2002 година.

Авторите известуваат за секундарните малигни неоплазми (СМН) и можните причини за нивниот развој. Наодите се важни и за следење и за иден третман на ХЛ кај деца и адолесценти.

Од јуни 1978 година до ноември 2002 година, 2.548 пациенти од Германија, Австрија и од 1995 година, исто така, од Швајцарија се регистрирани и третирани во шест студии за оптимизација на терапија (ХД-78 до ХД-95) и една студиска регистрација (ХД-интервал). Деталите за протоколите за терапија се сумирани во еТабела. 1.124 жени и 1.424 машки пациенти биле на возраст од 1,9 до 18 (средна 13,3) години при дијагностицирање. Сите пациенти добиле комбинирана терапија од 3-6 хемотерапевтски агенси (преднизон, винкристин, прокарбазин, доксорубицин, циклофосфамид, етопозид, метотрексат), во зависност од фазата, во 2 (рани фази), 4 (средни фази) или 6-8 (напредни фази) 15 дена Циклуси (5).

Радиотерапија беше спроведена кај пациенти во студијата DAL-HD-78 (ДАЛ: Германска работна група за истражување и третман на леукемија кај децата) како „радиотерапија со проширено поле“ и од студијата ДАЛ-ХД-82 како „вклучена радиотерапија во поле“ -РТ). Со студијата DAL-HD-90, беше воведен локален IF-RT, односно радиотерапијата беше ограничена на всушност погодените региони на лимфните јазли. Дозата на радиотерапија постепено се намалуваше од 40 на 20 сиви (Gy) (5).

Во следната студија, GPOH-HD-95, радиотерапијата беше поништена ако може да се потврди целосна ремисија откако ќе заврши хемотерапијата. Поради зголемената стапка на повторување во средните и напредните фази на оваа студија, радиотерапијата беше откажана само во следната студија за регистрација на интервали GPOH-HD кај пациенти со целосна ремисија во раните фази I-IIA (6, 7).

На секои 2 до 3 години баравме информации за релапси и доцни ефекти, првично за клиниките за лекување, подоцна во директен контакт со пациентите користејќи стандардизирани прашалници. Дополнителни медицински информации се добиени од лекарите кои присуствувале со писмена согласност од пациентите.

Од 30.09.2013 година (референтен датум), авторите анализираа податоци од 2.548 студија на пациенти чија возраст е прикажана во Табела 1. Покрај тоа, пресметаните вредности на SIR и AER за дефинирани возрасни опсези се сумирани во Табела 2. SIR е 9,1 (минимум 4,8 до максимум 10,8) за сите SMN во споредба со возрасната група на популации. AER за сите SMN е 16,8/10 000 лица-години. Тој е најголем кај карциномите на дојка кај жени со 14,9/10 000 лица-години.

Кумулативните кривини на инциденца за сите СМН, за леукемија и не-Хочкинови лимфоми (NHL), за цврсти тумори, карциноми на тироидната жлезда и карциноми на дојка кај жени се прикажани на слика 1. Кумулативната инциденца достигнува 30 години по ХЛ дијагнозата за:

сите SMN 19% (95% интервал на доверба [CI]: 15-23)
цврсти тумори 17% (95% CI: 13-22)
Леукемија и NHL заедно 1,5% (95% CI: 0,6-3,5)
Рак на тироидната жлезда 4,4% (95% CI: 2,9-6,5)
Рак на дојка кај жени 16% (95% CI: 11-24).

Средниот интервал по дијагнозата на ХЛ беше:

Леукемија и НХЛ 6,7 години (опсег 0,8-29,1 години)
Рак на тироидната жлезда 13,2 години (4,0-29,2 години).

Рак на дојка е забележан по просек од 22 години (14,3–32,1 години), други солидни тумори исто така само по подолг интервал.

Кумулативната инциденца на СМН 30 години по ХЛ дијагнозата е 28,4% кај жени (95% ЦИ: 21,8-36,9), кај мажи 11,4% (7,6-17,2) (p = 0.0001). Не е значително различно ако не се земе предвид ракот на дојка (12,7%, 95% CI: 8,5–18,8) (p = 0,67) (Слика 2) .

Кумулативните инциденти на секундарни карциноми на тироидната жлезда не покажуваат значителни разлики помеѓу мажи и жени 30 години по дијагнозата (жени 5,7%, мажи 3,4%; p = 0,24), помеѓу различните возрасни групи за време на дијагнозата (за ХЛ) -Болест ≤ 10 години: 5,4%,> 10 до ≤ 15 години: 4,4% и> 15 години: 2,3%; p = 0,76) или помеѓу дозите на зрачење во пределот на вратот (≤ 20 Gy: 4, 1%, n = 14/941,> 20 до ≤ 30 Gy: 2,9%, n = 15/66,> 30 Gy: 6,2%, n = 15/437; p = 0,77).

Не е забележан секундарен карцином на тироидната жлезда кај 395 пациенти кои не биле озрачени во пределот на вратот или во медијастинумот. Спротивно на тоа, кај 3/107 (4,5%) пациенти кои биле озрачени само во медијастинумот, но не и во областа на вратот, се појавиле карциноми на тироидната жлезда. Разликата помеѓу оние озрачени во пределот на вратот и медијастиналот и оние кои не се озрачени во овие региони е значајна со p = 0,02.

Од 47 пациенти со карцином на тироидната жлезда, 41 имал папиларен карцином на тироидната жлезда. Четворица пациенти починале, но фоликуларниот карцином на тироидната жлезда бил причина за смрт кај само еден пациент.

Авторите веќе објавија за секундарен карцином на дојка кај 26 од 590 пациенти во првите пет студии за ХД (11). Во сите седум студии за ХД во овој извештај, вкупно 37/1124 пациенти развиле секундарен карцином на дојка до 30 септември 2013 година. 36 од нив биле озрачени со 20-50 Gy во пределот на градниот кош. Пет жени починаа од рак на дојка.

Забележани се петнаесет секундарни хематолошки малигни неоплазми, вклучително и еден миелодиспластичен синдром (МДС), седум секундарна леукемија и седум НХЛ. МДС и четири акутна миелоидна леукемија (АМЛ) се манифестираа по интервал до 5,3 години, една акутна лимфобластична леукемија по 9,2 години, една АМЛ по 10,4 години и хронична миелоидна леукемија по 22,4 години. Сите овие пациенти не добиле ниту етопозид ниту мехлоретамин, за кои се смета дека се особено леукемогени. Шест пациенти со секундарна леукемија починале од тоа.

Седумте болести на НХЛ се случиле 1,6-29,1 години (медијана 16,2 години) по дијагнозата на ХЛ. Шест пациенти имале НХЛ-Б-клетки и еден пациент со НХЛ-нула-клетки. Тројца од овие пациенти починале.

Секундарни цврсти тумори се случиле во озрачените региони кај 105 од 123 пациенти (85%).

Од 2.548 испитани пациенти, 170 починале досега, од кои 139 од 2.410 пациенти без СМН и 31 од 138 пациенти со СМН. Проценките на Каплан-Мејер за целокупното преживување по 10, 20 и 30 години за сите пациенти се 96%, 94% и 84%. По 30 години тие се 88% за пациенти без СМН и 66% за оние со СМН, без значителна разлика (p = 0,34).

Стапките на 10-годишно преживување постигнати во педијатриските студии DAL/GPOH-HD се околу 95% од 1982 година (5, 6). Сепак, овие многу добри стапки на преживување се поврзани со голем број на несакани ефекти предизвикани од терапија - вклучително и СМН - (3, 4), како што беше прикажано и во други меѓународни студии. Студијата за преживеан карцином во детството (CCSS) се грижи за 13.581 пациент. Тие се лекувале од разни видови на рак на возраст под 21 година во САД и Канада помеѓу 1970 и 1986 година и го преживеале својот рак најмалку пет години. 314 СМН биле дијагностицирани кај 298 пациенти. 1.815 од вкупно 13 581 пациенти имале ХЛ. Од сите 298 пациенти со СМН на CCSS, 111 (37,2%) биле пациенти со ХЛ (12). Во ажурирано истражување со следење од сега веќе 30 години, инциденцата на СМН по третман на ХЛ е 18,4% (13).

Редоследот на фреквенцијата на одделни SMN според HL во осумте различни групи во Табела 3 покажува некои сличности. Во шест од студиите наведени во Табела 3, апсолутниот број на случаи на секундарен карцином на дојка е најголем. Само во публикацијата на Грин (16), како и во групата на пациенти на авторите, има повеќе карциноми на тироидната жлезда отколку карциноми на дојка. Во три понатамошни анализи, карциномите на тироидната жлезда се рангираат на второто место во однос на апсолутната фреквенција (14, 19, 20). Сите други, поретки дијагнози на СМН се разликуваат во фреквенцијата на појава.

Во скоро сите публикации за СМН по третманот на рак во детството и адолесценцијата, инциденцата на СМН е поголема кај жените отколку кај мажите, особено кај пациентите со ХЛ. Во поголема американска студија, оваа разлика помеѓу жените и мажите - за разлика од анализата на авторите - опстојуваше дури и кога беше исклучен секундарниот карцином на дојка (19).

Ризикот од развој на СМН е поголем кај децата отколку кај возрасните (21, 22, 23, 24). Се претпоставува посебна чувствителност на млечната жлезда во фаза на пролиферација на млечна жлезда поврзана со пубертетот за многу честите карциноми на дојка (11).

За разлика од децата, секундарни карциноми на белите дробови често се јавуваат по третмани со ХЛ кај возрасни (22, 23), особено кај тешки пушачи (25).

Секундарната леукемија и НХЛ се јавуваат првенствено во првите 10-12 години по третманот за ХЛ. Овие резултати може да се најдат и во студиите на авторите. Инциденцата на леукемија е помала, сепак, затоа што не се користел особено леукемискиот хемотерапевтски агенс меклоретамин (3, 26).

Авторите веќе детално објавија во претходната публикација за проблемот со секундарен карцином на дојка кај жени кои примале терапија со зрачење во пределот на градниот кош на возраст од 9 до 18 години и воведувањето на засилена програма за рано откривање во Германија, што произлезе од ова (11). Евалуација на овие мерки за рано откривање воведени во 2012 година ќе биде можна само по неколку години.

Синдромите на предиспозиција за тумор и генетските полиморфизми придонесуваат за генезата на СМН (31, 32, 33, 34, 35). Општо практични опции за персонализирана терапија и дополнителна нега, на пример, избегнување на одредени хемотерапевтски агенси или радиотерапија за пациенти со докажана предиспозиција за SMN, сè уште не можат да бидат понудени во овој контекст.

Преживеаните од карцином во детството или адолесценцијата мора да бидат информирани за ризикот од последици поврзани со терапијата, особено за ризикот поврзан со радиотерапија за СМН. Мерките за рано откривање се индицирани за секундарен карцином на дојка (критериуми за вклучување видете [11]) и болести на карцином на тироидната жлезда (за сите оние кои биле озрачени во пределот на вратот и медијастинално).

Повеќето преживеани детски и адолесцентни ХЛ се добро. Имате силна желба и волја да водите сосема нормален живот. Лекарите одговорни треба да го поддржат ова барање, но исто така да ги посочат можните доцни ефекти и потребата од редовни контролни прегледи.

Авторите би сакале да им се заблагодарат на следните институции за финансирање за издржаната и ефективна поддршка, материјална и не-материјална: Дојче Киндеркеребсстифтунг, Киндеркеребшилфе Менстер е.В., Јенс-Брункен-Стифтунг Варел.

Авторите изјавуваат дека немаат судир на интереси.

Датуми на ракописи
доставено: 9 декември 2014 година, прифатена ревидирана верзија: 24 февруари 2015 година

Адреса за авторот
Д-р медицински Волфганг Дцрфел
Клиника за детска и адолесцентна медицина
Клиника ХЕЛИОС Берлин-Буч
Шванебекер Чауси 50, 13125 Берлин
[email protected]

Како да цитирам
Doerffel W, Riepenhausen M, Lьders H, Braemswig J, Schellong G: Секундарни малигни заболувања по третманот на Хочкиновиот лимфом во детството и адолесценцијата - кохортна студија со повеќе од 30 години следење.
Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 320-7. ДОИ: 10.3238/arztebl.2015.0320