Семејна алцхајмерова болест FAD1 (АПП); Централна воена универзитетска болница д-р

Семејна алцхајмерова болест FAD1 (АПП)

Генерални информации

алцхајмерова

Алцхајмеровата болест е честа дегенеративна невролошка болест која напредува во дифузна прогресивна мозочна атрофија, клинички манифестирана со губење на когнитивната функција и нарушувања во однесувањето. Генерално се појавува по возраст од 60-65 години (подтип 2), но има и форми кои започнуваат рано (подтипови 1, 3 и 4). Приближно 25% од случаите се фамилијарни, а од овие 95% се форми со доцен почеток (возраст> 60-65 години) и 5% со ран почеток (возраст

-со ран почеток БА (АД1, АД3, АД4)

Алцхајмеровата болест (АД) е состојба која се карактеризира со деменција, која обично започнува со минимални промени во меморијата, конфузија, нарушено расудување, јазик, нарушувања во однесувањето, личност, губење на способноста да размислуваат правилно и да вршат активности. дневно, вознемиреност, халуцинации, кои стануваат сè потешки и, конечно, неспособни. Повремено, тоа може да се манифестира со напади, зголемен мускулен тонус, миоклонус, инконтиненција, мутизам или заеднички карактеристики на Паркинсонова болест. Типичното времетраење на болеста е 8-10 години, со варијации од 1 до 25 години.

Дијагнозата на Алцхајмеровата болест се заснова на клиничка и невропатолошка проценка. Златниот стандард во дијагнозата на Алцхајмерова болест останува, за жал, некропсија невропатолошки преглед. Сепак, клиничката дијагноза е точна во приближно 80-90% од случаите и се базира на:

- клинички знаци: прогресивна бавна деменција;

- невро-слика: - кортикална атрофија на КТ или МРИ;

- дифузен церебрален хипометаболизам на ПЕТ;

- преглед на цереброспинална течност (CSF): намалување на амилоидот Аβ и зголемување на протеините.

После анатомо-патолошки преглед можеме да идентификуваме:

- атрофија на церебралниот кортекс со намалени конвулзии, претежно во фронталниот, париеталниот и темпоралниот регион, надворешниот и внатрешниот хидроцефалус при макроскопскиот преглед;

- карактеристични лезии, нагласени со специјални техники на боење и импрегнација на сребро при микроскопско испитување:

- сенилни плаки видливи меѓу нервните клетки, кои претставуваат акумулација на β-амилоид, лоциран особено на пресинаптичките завршувања на невроните, формирајќи нерастворливи плаки и со тоа спречувајќи пренесување на нервен прилив;

- неврофибриларна дегенерација која се состои во формирање на ниво на перикарони на густи фасцикули распоредени како гроздови, кои се состојат главно од протеин поврзан со микротубули, наречен тау; Во Алцхајмерова болест, вашите протеини се ненормални, микротубулите се погодени и невроните повеќе не можат да функционираат нормално;

- грануло-вакуоларна дегенерација - вакуоли кои содржат гранули од сè уште неодредена природа, присутни во цитоплазмата на невроните, особено во хипокампусот.

Причината за Алцхајмеровата болест е непозната, но се повеќе истражувачи веруваат дека одредени фактори на ризик, вклучително и староста, присуството на алелот е4 на генот АПОЕ, дебелина, отпорност на инсулин, васкуларни фактори, дислипидемија, хипертензија и воспалителни фактори предизвикуваат патофизиолошка каскада. што доведува до Алцхајмерова болест и деменција.

Мутациите во гените кои ги кодираат протеините: APP (на хромозомот 21), PSEN1 - пресенилин 1 (на хромозомот 14), PSEN2 - пресенилин 2 (на хромозомот 1) недвосмислено ја одредуваат Алцхајмеровата болест.

Во принцип, сите луѓе со Даунов синдром развива карактеристични невропатолошки знаци на БА по 40-та година од животот, а 50% исто така покажуваат клинички знаци на когнитивен пад. Поврзаноста помеѓу БА и Дауновиот синдром се должи на прекумерна експресија на генот АПП на хромозомот 21, кој кодира протеин на амилоид претходник (АПП). Акумулацијата на β-амилоид започнува кај овие пациенти во првата деценија од животот. Постојат 2 студии кои не откриле поврзаност помеѓу присуството на генот APOE и возраста на појава на деменција кај луѓе со Даунов синдром, но исто така има и студии кои ја поврзуваат возраста на појава на деменција со полиморфизмот на генот APP.

Шуфф и др. откри необјаснет зголемен ризик од БА кај мајки кои родиле деца со Даунов синдром пред 35-та година од животот.

Поврзаноста на алелот е4 на генот APOE со БА е значајна. Аполипротеинот Е (АПОЕ) игра важна улога во метаболизмот на липопротеините и хомеостазата на холестерол во мозокот. Постојат 3 изоформи на протеинот: E2, E3, E4, кои се кодирани од 3 различни алели e2, e3 и e4. Носителите на алелот е4 на генот APOE имаат најголем ризик од развој на БА. Хомозиготите за алелот e4 на генот APOE обично развиваат БА на помлада возраст отколку хетерозиготите. Генотипирањето на АПОЕ не е специфично ниту чувствително и може да игра помошна улога во дијагностицирањето на БА кај симптоматски индивидуи, но се чини дека при тестирање на асимптоматски лица улогата е мала. Така, присуството на алелот е4 не е ниту потребно ниту доволно за да се развие БА.

Предложено е дека повеќе од 50-60% од случаите БА се мултифакторски утврдени форми. Неодамна, промените во хромозомите 1, 9, 10, 12 и 13 се потенцирани во форма на доцен почеток.

Досегашните студии ја поддржаа идејата дека БА форма со доцен почеток тоа е комплексно нарушување кое може да вклучува неколку гени. Бертрам и сор. (2007) извршија анализа на овие податоци и во овој момент се достапни следниве информации:

  • асоцијацијата на формата со доцен почеток со алелот e4 на генот APOE е добро документирана; ова, преку сè уште непознати механизми, влијае на возраста на почетокот предизвикувајќи порано;
  • се испитуваат голем број други потенцијални гени:
    • SORL1 на хромозомот 11q23, протеин вклучен во трговијата со протеини АПП;
    • A2M на хромозомот 12;
    • GST01 и GST02 на хромозомот 10;
    • GAB2 на хромозомот 11q14 комуницира со алелот e4 на генот APOE;
    • CALHM1 на хромозомот 10q24; CALHM1 влијае на хомеостазата на калциум и е поврзан со доцна појава;
    • TOMM40 лоциран на хромозомот 19q многу блиску до локусот ApoE; TOMM40 е вмешан во форма на болест со доцен почеток;
    • кластерин (CLU, APOJ);
    • CR1 и PICALM;
  • генетски студии извршени кај холандска популација сугерираат врска помеѓу БА и хромозомите 1q22, 3q23, 10q22 и 11q25.

Тројца семејни форми со ран почеток, предизвикани од мутации во еден од трите гени: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) или PSEN2 (21q31-q42), се препознаваат:

1. Подтип 1 на Алцхајмеровата болест (FAD1) - претставува 10-15% од случаите и се определува со мутација на генот APP, која го кодира β амилоидот А4;

2. Подтип 3 на Алцхајмеровата болест (FAD3) - претставува 30-70% од случаите со ран почеток и е предизвикано од мутација на генот PSEN1, кој го кодира презенилин-1;

3. Подтип 4 на Алцхајмеровата болест (FAD4) - претставува помалку од 5% од сите форми на ран почеток и е предизвикано од мутации на генот PSEN.

Семејната форма со ран почеток се пренесува автосомно доминантно, што значи ризик од болест кај роднините од прв степен од 50%. Оваа состојба се дијагностицира во семејства кои имаат повеќе од еден член со БА (обично неколку лица погодени од генерацијата), на која возраст на почеток е постојано помала од 60-65 години и најчесто се јавува пред години.