SGLT инхибитори како терапевтска опција кај пациенти со дијабетес мелитус тип 1 SpringerLink
СГЛТ инхибитори како терапевтска опција за пациенти со дијабетес тип 1
Резиме
Додека инсулинската терапија е неопходна за преживување кај дијабетес мелитус тип 1, се испитуваат поддржувачки антихипергликемични супстанции кои можат да помогнат во олеснување на контролата на гликемијата без да се зголеми ризикот од хипогликемија. Инхибитори на натриум глукоза котранспортер (SLGT) доведуваат до глукозурија и придружено намалување на шеќерот во крвта, механизам што е потенцијално ветувачки и кај дијабетес мелитус тип 1. Овој преглед ги сумира тековните податоци за ефикасност за употреба на SGLT инхибитор кај дијабетес тип 1 и исто така го нагласува ризикот од евгликемична кетоацидоза поврзана со оваа терапија.
Апстракт
Додека инсулинската терапија е од витално значење за лица со дијабетес тип 1, потребни се средства за намалување на глукозата, помагајќи да се оптимизира контролата на гликемијата, додека не се зголемува ризикот од хипогликемија. Инхибитори на ко-транспортер на натриум глукоза (SGLT) ја намалуваат глукозата во крвта со зголемување на глукозуријата, механизам кој работи и кај дијабетес тип 1. Овој преглед ги сумира тековните податоци за ефикасноста на SGLT инхибиторите кај дијабетес тип 1 и дискутира за зголемениот ризик за евгликемична кетоацидоза поврзана со оваа класа на лекови.
вовед
Хронично високи нивоа на шеќер во крвта кај луѓе со дијабетес тип 1 го зголемуваат ризикот од микроваскуларни [1] и макроваскуларни [2] компликации. Интензивна инсулинска терапија и оптимална контрола на шеќерот во крвта може значително да го намалат ризикот од такви компликации, особено во комбинација со соодветна контрола на крвниот притисок и метаболизам на липидите [1, 2].
Бидејќи инсулинот може да се администрира само субкутано во терапијата со дијабетес тип 1 (T1DM), што не одговара на физиолошкото ослободување од бета клетката, ова резултира во зголемена варијабилност на шеќерот во крвта, зголемување на телесната тежина и ризик од хипогликемија [3, 4]. Од овие причини, многу луѓе со T1DM не ги постигнуваат препорачаните целни вредности [5, 6], а животниот век е сè уште под просекот за метаболички здрави луѓе.
Со цел да се надминат горенаведените ограничувања на тековниот режим на инсулинска терапија, се испитуваат дополнителни опции за терапија со лекови [7].
Сега постојат студии за скоро сите класи на супстанции чијашто употреба има физиолошка смисла. Од групата на инхибитори на дипептидил пептидаза (DPP4i), ситаглиптин е веројатно најекстензивно проучуваната супстанција во T1DM. Сепак, достапните студии не покажуваат убедлива корист [8,9,10].
Резултати од студијата ОТСТРАНУВАЕ, 36-месечен РКТ (н = 438), во кој метформинот беше испитан како дополнителна терапија на инсулинска терапија во T1DM, не можеше да покаже значително намалување на дебелината на интима-медиумите на каротидот во примарната крајна точка, ниту пак може да се подобрат првичните умерени хемоглобини A1c (HbA1c) (−0, 24%) во текот на траењето на студијата [11].
Во прилог еден (52 недели, н = 1398) Лираглутид покажа значително подобрување на HbA1c, намалување на телесната тежина и намалување на дневната доза на инсулин во споредба со плацебо, но подобрувањето на HbA1c беше многу умерено (во зависност од дозата на антагонист на рецептор на пептид-1 сличен на глукагон [GLP1-RA] помеѓу 0, 15-0,2% по 52 недели), додека ризикот од хипогликемија и хипергликемија со кетоацидоза значително се зголеми, што доведе Ново Нордиск да го прекине одобрувањето на лираглутидот во T1DM [12].
Бидејќи инхибиторите на транспортерот (SGLT) поврзан со натриум-глукоза (SGLTi) имаат инсулин-независен механизам на дејствување и доведуваат до зголемена екскреција на глукоза во урината, тие исто така претставуваат можна опција за терапија покрај инсулинската терапија во T1DM. презентирајте ја моменталната состојба на студијата во T1DM и можните несакани ефекти (преглед на слика 1).
Преглед на студиите за инхибитори на натриум-глукоза поврзан транспортер (SGLT) (1)/2 кај дијабетес мелитус тип 1 и нивните главни карактеристики
Емпаглифлозин - EASE-2 и EASE-3
Програмата EASE (Емпаглифлозин како додаток на инсулинска терапија) кај пациенти со дијабетес тип 1 (T1DM) опфаќаше две повеќецентрични, рандомизирани, двојно слепи, плацебо контролирани паралелни групни студии со орални дози на емпаглифлозин еднаш дневно за 52 недели (EASE-2) или 26 недели (ЛЕСНОСТ-3). EASE-2 и EASE-3 ја испитуваа безбедноста и ефикасноста на емаглифлозин 10 и 25 mg како дополнителна терапија за интензивирана инсулинска терапија во T1DM, EASE-3 имаше дополнителна рака со емаглифлозин 2,5 mg.
723 пациенти за EASE-2 и 961 пациенти за EASE-3 главно беа запишани во Европа и Северна Америка. Тие имале просечно времетраење на дијабетес
21,7 години и просечен индекс на телесна маса (БМИ) од
Имаше намалување на HbA1c помеѓу − 0,45 и .50,54% со двете повисоки дози на емпаглифлозин, додека кај емпаглифлозин 2,5 mg имаше намалување на HbA1c од .2 0,28%. Намалувањето на телесната тежина беше исто така помало со дозата од 2,5 mg (Таб. 1). Сепак, за разлика од дозата од 10 или 25 мг, ниската доза не покажа никакво зголемување на инциденцата на кетоацидоза [13].
Дапаглифлозин - ДЕПИКТ-1 и ДЕПИКТ-2
ДЕПИКТ-1
ДЕПИКТ-1 (евалуација на дапаглифлозин кај пациенти со несоодветно контролиран дијабетес тип 1) испитал дапаглифлозин 5 mg и 10 mg во споредба со плацебо за 24 недели како дополнителна терапија на инсулинска терапија кај пациенти со несоодветно третиран T1DM.
778 учесници претежно европски студија имале просечна возраст од 42,5 (13,9 ±) години и просечно времетраење на дијабетесот од 20,3 (11,8 ±) години.
И дозите на 5 mg и 10 mg на дапаглифлозин покажаа значително намалување на HbA1c (0,42,4 наспроти 0,45%) и телесна тежина (2,96% наспроти 3,72%). Стапките на дијабетична кетоацидоза беа 2% (дапаглифлозин 5 mg) и 3% (дапаглифлозин 10 mg) [14].
ДЕПИКТ-2
DEPICT-2 беше втора рандомизирана студија за проценка на ефикасноста и безбедноста на дапаглифлозин 5 mg и 10 mg за 24 недели како дополнителна терапија на инсулин кај 813 возрасни пациенти со дијабетес тип 1 и несоодветна контрола на гликемијата. Додека ДЕПИКТ 1 главно се спроведуваше со учесници во студијата во Европа и Северна Америка, ДЕПИКТ-2 исто така вклучи 20% учесници во Азија.
Средната возраст на популацијата на студијата беше 42,7 години, со времетраење на дијабетесот 19,3 години. Средната почетна вредност на HbA1c беше 8,4%, просечната почетна телесна тежина беше 79,2 кг, а просечната почетна вредност на БМИ беше 27,6 кг/м 2 .
Резултатите од студијата беа споредливи со резултатите од студијата DEPICT-1 (таб. 1; [15]).
Сотаглифлозин - во Тандем 1, во Тандем 2 и во Тандем 3
Двојниот инхибитор на SGLT 1 и SGLT 2 сотаглифлозин беше испитан во комбинација со инсулинска терапија во во тандем студиите 1–3.
InTandem1
Оваа мултицентрична, рандомизирана, двојно слепа студија, плацебо-контролирана студија, спроведена на 75 локации во САД и Канада, ја процени безбедноста и ефективноста на оралниот сотаглифлозин 200 или 400 мг како дополнителна терапија на инсулин за 52 недели кај возрасни пациенти со несоодветно третиран T1DM.
793 пациенти со просечно траење на дијабетес од 24,4 (8 12,8) години, просечен HbA1c од 7,6% (7 0,7) и просечен БМИ од 29,7 kg/m 2 учествувале во студијата.
Вредноста на HbA1c може да се намали со земање на сотаглифлозин 200 mg за 0,36% и сотаглифлозин 400 mg за 0,01%. Тежината на телото се намали за 2,79% и 4,02%, соодветно. Откриено е дека ризикот од дијабетична кетоацидоза е зголемен со сотаглифлозин 200 mg (3,4%) и 400 mg (4,2%) [16].
InTandem2
InTandem2 истражуваше администрација на сотаглифлозин 200 или 400 mg еднаш на ден во комбинација со оптимизирана терапија со инсулин за 52 недели кај возрасни со T1DM.
782 пациенти со просечно траење на дијабетес од 18,4 години (9 10,9), просечен HbA1c од 7,7% (± 0,8) и просечен БМИ од 27,8 kg/m 2 (± 5,1) беа заробени во 17 европски земји и Израел.
Вредноста на HbA1c е намалена за 0,37% со сотаглифлозин 200 mg и за 0,35% со 400 mg. Тежината на телото на пациентите може да се намали за 2,48% под 200 mg и за 3,08% под 400 mg. Откриено е дека ризикот од дијабетична кетоацидоза е 2,3% под дозата од 200 мг и 3,4% под 400 мг сотаглифлозин [17].
InTandem3
1402 учесници со Т1ДМ биле третирани или со сотаглифлозин 400 мг или со плацебо 24 недели.
Сотаглифлозин 400 мг го намали HbA1c за .40,46% и телесната тежина за 2,98 кг, стапката на дијабетична кетоацидоза беше 3% [18].
Во сите студии наведени погоре, SGLT инхибиторот не покажа зголемен ризик од тешка хипогликемија [13, 15].
дискусија
Во сите студии во фаза 3 на споменатите програми, беше прикажано намалување на вредноста на HbA1c, намалување на дневната доза на инсулин и намалување на телесната тежина за време на третманот со SGLT инхибитори кај пациенти со T1DM и недоволна контрола на гликемијата. Сите студии вклучуваа учесници кои имаа просечен БМИ помеѓу 28 и 30 кг/м 2, дури и ако тоа не беше задолжителен критериум за вклучување.
Како што е веќе познато од студиите за дијабетес мелитус тип 2, инхибиторите на СГЛТ исто така го зголемуваат ризикот од габични инфекции на гениталиите кај Т1ДМ. Додека дапаглифлозин, сотаглифлозин и емпаглифлозин 10 или 25 mg имаат прифатлива моќ за намалување на шеќерот во крвта, сите имаат до 3 пати поголема стапка на дијабетична кетоацидоза. За емаглифлозин 2,5 mg, ова зголемување не е прикажано во EASE-3, но намалувањето на шеќерот во крвта е многу умерено со намалување на HbA1c од .2 0,28%.
Бидејќи инхибиторите на СГЛТ ги задржуваат нивоата на шеќер во крвта во нормогликемичниот опсег дури и за време на кетоацидоза преку понатамошно излачување на глукоза во урината (евгликемична кетоацидоза), кетоацидозите може да се препознаат само подоцна под терапија со инхибитори на СГЛТ, бидејќи хипергликемијата е суштинска карактеристика што недостасува. Кетоацидозите остануваат потенцијално опасна по живот компликација кај Т1ДМ со стапка на смртност, која, според неодамнешните податоци на САД, е помалку од 1% во целина, но е значително поголема кај луѓето над 60-годишна возраст [19]. Една можна причина за зголемената стапка на кетоацидози е зголемената секреција на глукагон, што се забележува кај SGLT инхибиторите. Ова може да доведе до зголемен транспорт на масни киселини во митохондриите и со тоа да се зголеми бета оксидацијата [20]. Соодветно на тоа, правилниот избор на потенцијални пациенти со T1DM кои треба да добијат поддршка на инхибиторна терапија со SGLT (1)/2, како и едукација за правилно однесување во контекст на болести, играат важна улога. Таб. 2 ги сумира најважните мерки во контекст на ваквиот почеток на терапијата.
Процесот на одобрување за SGLT инхибитори во T1DM е во тек, но останува да се дефинира кои групи на пациенти можат особено да имаат корист од нив. Овие првенствено ќе бидат пациенти со прекумерна тежина или дебели лица со T1DM, кај кои инсулинската терапија не може да постигне задоволителна контрола на шеќерот во крвта и покрај обидите за оптимизација. Дали терапиите со SGLT-инхибитори, освен намалување на шеќерот во крвта, имаат и заштитни бубрежни и/или кардиоваскуларни ефекти кај T1DM, ќе треба да се испитаат во одделни студии за крајна точка.
литература
Nathan DM, Genuth S et al (1993) Ефектот на интензивно лекување на дијабетес врз развојот и прогресијата на долгорочни компликации кај инсулин-зависен дијабетес мелитус. N Engl J Med 329 (14): 977-986. https://doi.org/10.1056/NEJM199309303291401
Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al (2005) Интензивен третман на дијабетес и кардиоваскуларни заболувања кај пациенти со дијабетес тип 1. N Engl J Med 353 (25): 2643-2653. https://doi.org/10.1056/NEJMoa052187
Истражувачка група за испитување на контрола и компликации на дијабетес (1997) Хипогликемија во испитување за контрола и компликации на дијабетес. Дијабетес 46 (2): 271-286 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9000705)
Истражувачката група DCCT (1988) Зголемување на телесната тежина поврзана со интензивна терапија во судењето за контрола на дијабетес и компликации. Грижа за дијабетес 11 (7): 567-573. https://doi.org/10.2337/diacare.11.7.567
McKnight JA, Wild SH, Lamb MJE, Cooper MN, Jones TW, Davis EA et al (2015) Гликемиска контрола на дијабетес тип 1 во клиничката пракса на почетокот на 21 век: меѓународна споредба. Дијабетес Мед 32 (8): 1036-1050 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25510978)
Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA et al (2015) Тековна состојба на третман со дијабетес тип 1 во САД: ажурирани податоци од регистарот на клиники за размена на T1D. Нега на дијабетес 38 (6): 971-978 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25998289)
George P, McCrimmon RJ (2013) Потенцијална улога на неинсулинска дополнителна терапија кај дијабетес тип 1. Дијабетес Мед 30 (2): 179-188. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2012.03744.x
Грифин К.,., Томпсон П.А., Готшалк М, Кило Ј.Х., Рабинович А (2014) Комбинирана терапија со ситаглиптин и ланзопразол кај пациенти со неодамнешен почеток на дијабетес тип 1 (ПОПРАВКА-Т1Д): 12-месечни резултати на повеќецентричен, рандомизиран, плацебо контролирано, испитување во фаза 2. Лансет дијабетес ендокринол 2 (9): 710-718
Хари Кумар КВС, Шеик А, Прусти П (2013) Додавање на егзенатид или ситаглиптин на инсулин кај нов почетен дијабетес тип 1: рандомизирана студија со отворена етикета. Практична клиника за дијабетес рес 100 (2): e55 - e58. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2013.01.020
Инхибитор на дипептидил пептидаза 4, ситаглиптин, ја задржува функцијата на β - клетките кај пациенти со неодамнешен латентен автоимун дијабетес кај возрасни: едногодишна проспективна студија Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, al. Ј Клин Ендокринол Метаб 99 (5): 876-880
Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, Brouwers MCGJ, Greenlaw N, Tillin T et al (2017) Кардиоваскуларни и метаболички ефекти на метформин кај пациенти со дијабетес тип 1 (ОТСТРАНУВАЕ): двојно слепа, рандомизирана, плацебо-контролирана студија. Лансет дијабетес ендокринол 5 (8): 597-609. https://doi.org/10.2337/dc16-0691
Mathieu C, Zinman B, Hemmingsson JU, Woo V, Colman P, Christianen E et al (2016) Ефикасноста и безбедноста на „Лираглутид“ додадени на третман со инсулин кај дијабетес тип 1: АДЈУНКТ ЕДЕН рандомизиран тест за лекување до цел. Грижа за дијабетес 39 (10): 1702-1710 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27506222)
Rosenstock J, Perkins BA, Marquard J, Laffel LM, Neubacher D, Kaspers S et al (2018) Емпаглифлозин како додаток на инсулинска терапија кај дијабетес тип 1: испитувања за леснотија. Грижа за дијабетес. Https://doi.org/10.2337/dc18-1749
Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D et al (2017) Ефикасност и безбедност на дапаглифлозин кај пациенти со несоодветно контролиран дијабетес тип 1 (ДЕЛОВИ-1): 24-недела се резултат на повеќецентричен, двоен- слепа, фаза 3, рандомизирано контролирано испитување. Лансет дијабетес ендокринол 5 (11): 864-876
Матие Ц, Дандона П, Гилард П, Сениор П, Хаслачер Ц, Араки Е и сор. (2018) Ефикасност и безбедност на Дапаглифлозин кај пациенти со несоодветно контролиран дијабетес тип 1 (студија ДЕПИКТ-2): 24-неделни резултати од рандомизиран контролирано судење. Грижа за дијабетес. Https://doi.org/10.2337/dc18-0623
Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, Bailey TS, Banks P, Bode BW et al (2018) Sotagliflozin во комбинација со оптимизирана терапија со инсулин кај возрасни со дијабетес тип 1: Студија за северноамерикански интендем 1. Нега на дијабетес. Https://doi.org/10.2337/dc18-0343
Дане Т, Кариу Б, Бенкс П, Брендл М, Брат Х, Франек Е и сор (2018) Намалување на HbA1c и хипогликемија во 24 и 52 недела со Сотаглифлозин во комбинација со инсулин кај возрасни со дијабетес тип 1: Европска интерндеме 2 студија. Грижа за дијабетес. Https://doi.org/10.2337/dc18-0342.
Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR et al (2017) Ефектите на Сотаглифлозин додадени на инсулин кај пациенти со дијабетес тип 1. N Engl J Med. Https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708337
Умпиерез Г, Коретковски М (2016) Итни случаи со дијабетес-кетоацидоза, хипергликемична хиперосмоларна состојба и хипогликемија. Нат Рев Ендокринол 12 (4): 222-232. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.15
Ogawa W, Sakaguchi K (2016) Евгликемична дијабетична кетоацидоза предизвикана од SGLT2 инхибитори: можен механизам и фактори што придонесуваат. J Дијабетес истражи 7 (2): 135-138
Mccrimmon RJ, Henry RR (2018) SGLT инхибиторна дополнителна терапија кај дијабетес тип 1. Дијабетологија 61: 2126-2133