Синдром Прадер-Вили (PWS), мултисистемско комплексно генетско нарушување
PWS - синдром на Прадер-Вили
DZ2 - дијабетес тип 2
OSA - опструктивна апнеја
БМИ - индекс на телесна маса
IGF-1 - инсулин-1 фактор на раст
FSH - фоликул-стимулирачки хормон
СЕЗ - прекумерна поспаност во текот на денот
Што е синдром Прадер-Вили
Синдромот Прадер-Вили (PWS) е комплексно мултисистемско генетско нарушување предизвикано од недостаток на генска експресија во регионот на наследство на таткото 15q11.2-q13. Постојат три главни генетски подтипа кај PWS: бришење на татковците 15q11-q13 (65-75% од случаите), мајчинска унипентална дисомија 15 (20-30% од случаите) и дефект на печатењето (1-3%). Анализата на ДНК-метилација е единствената техника што ќе дијагностицира PWS во сите три молекуларни генетски типови.
Клиничките манифестации се менуваат со возраста
Како што возраста станува, очигледни се и други карактеристики како што се низок раст, прекумерно зголемување на телесната тежина, доцнење во развојот, когнитивна попреченост и проблеми во однесувањето. Фенотипот најверојатно се јавува поради хипоталамусна дисфункција, која е одговорна за хиперфагија, висок праг на болка, хиперсомнија и повеќекратни ендокрини абнормалности, вклучувајќи недостатоци на хормонот за раст и стимулација на тироидната жлезда, хипогонадизам и надбубрежна инсуфициенција. Дебелината и нејзините компликации се главните причини за морбидитет и морталитет кај PWS.
Синдром на Прадер-Вили: вовед
Синдромот Прадер-Вили (PWS) првпат беше опишан од Прадер и неговите колеги во 1956 година [1] и сега е препознаен како геномско нарушување при печатење во кое диференцијалното изразување на гените од страна на родителите придонесува за процесот на печатење. . Грешки при геномско печатење, кои се јавуваат и при машка и женска гаметогенеза, предизвикуваат PWS и вклучуваат губење на експресија на татковински ген, што е нормално активно и локализирано во регионот на хромозомот 15q11-q13 [2].
Спротивно на тоа, загубата на мајчино изразена експресија на генот UBE3A во овој регион доведува до Ангелман синдром (АС), сосема поинаква клиничка состојба [3]. Околу две третини од индивидуите со PWS имаат наследено де ново татковско бришење на регионот на хромозомот 15q11-q13. Останатите лица имаат мајчинска дисомија 15 приближно во 25% од случаите или имаат дефекти во центарот за геномско печатење поради микроделеции или епимутации пронајдени во помалку од 3% од случаите [4]. Во многу ретки случаи, пријавени се хромозомски преместувања или преуредувања на регионот 15q11-q13 [4].
Честа причина за дебелина
Со проценета преваленца од 1/10,000-1/30,000, PWS е најчеста причина за опасна по живот дебелина и првото признато нарушување поврзано со геномско печатење кај луѓето [5]. Единствено погодените новороденчиња имаат значителна хипотонија, тешкотии при хранење и неуспех во растот, проследени во раното детство со прекумерен апетит, со постепен развој на дебелина, низок раст и/или намалена стапка на раст, интелектуална попреченост (просечен IQ). 65) и нарушувања во однесувањето (на пр. Темперамент, испади) [6].
Хипоталамусната дисфункција е вмешана во многу манифестации на овој синдром, вклучувајќи хиперфагија, температурна нестабилност, висок праг на болка, нарушено дишење при спиење и повеќекратни ендокрини абнормалности [6].
Клинички манифестации и карактеристични карактеристики на синдромот Прадер-Вили
Тешка хипотонија постојано се забележува при раѓање и во неонатален период [6]; затоа, PWS треба да се разгледа во сите случаи на необјаснета неонатална хипотонија. Другите карактеристики забележани во неонаталниот период вклучуваат летаргија, тешкотии при хранење, густа плунка и зголемен сооднос на кранијален обем/торакален обем, мали гениталии и кај момчињата и кај девојчињата со честа крипторхизам кај момчињата. Кај нетретирани постари деца со дебелина, доцнење во развојот, низок раст и/или ниска стапка на раст, дисморфни карактеристики, вклучувајќи тесен дијаметар на два броја, пукнатини на очните капаци во форма на бадем, тенка горна усна со облик на устата свртена надолу, рацете и мали нозе, прави рабови на зглобовите на рацете и внатрешни нозе [6].
Дијагностички критериуми
Клиничките дијагностички критериуми се утврдени со меѓународен консензус во 1993 година [7]. Последователно, конечните молекуларни генетски тестови станаа достапни за лабораториска дијагностика на PWS. Овие клинички критериуми потоа беа модифицирани за да помогнат во дефинирањето на лицата за кои се индицирани дополнителни и соодветни на возраста дијагностички тестови (Табела 1) Анализата на ДНК-метилација е најефективниот начин да се потврди дијагнозата ако PWS е клинички осомничен, но нема да го идентификува генетскиот подтип.
Табела 1. Предложени нови критериуми за промовирање на ДНК тестирање за синдромот Прадер-Вили (PWS)
* адаптирано од Гунај-Ајгун и сор. [20]
Раѓање до 2 години
1. Тешка хипотонија и слабо цицање
1. Хипотонија со слаба историја на цицање
2. Одложување на глобалниот развој
3. Низок раст и/или мала стапка на раст
1. Историја на хипотонија со слабо цицање
2. Одложување на глобалниот развој
3. Прекумерно хранење со централна дебелина, доколку не е контролирано
13 години до зрелоста
1. Когнитивно оштетување; обично лесна интелектуална попреченост
2. Прекумерно хранење (хиперфагија; опсесија со храна) со централна дебелина, доколку е неконтролирано
3. Хипогонадизам и/или типични проблеми во однесувањето (вклучувајќи темперамент и опсесивно-компулсивно нарушување)
4. Мал раст; мали раце и нозе
Класично, две фази на развој на исхраната се опишани во PWS: фаза 1, во која индивидуата се јавува со слаба исхрана и хипотонија, честопати со задоцнување во развојот; и фаза 2, која се карактеризира со „хиперфагија што доведува до дебелина“ [2,6], но неодамна се идентификувани вкупно седум различни нутритивни фази, со пет главни фази и подфази во фазите 1 и 2 [8]. Зголемувањето на апетитот е забележано во фаза 2б на возраст од 4,5-8 години, додека класичната хиперфагија станува евидентна во фаза 3 (табела 2).
Табела 2. Клинички карактеристики на фазите на исхрана забележани во синдромот Прадер-Вили
* адаптирано од Милер и сор. [23]
Намалени движења на фетусот и помала тежина при раѓање
Хипотензија со потешкотии при хранење (0–9 месеци)
Потребна е помош при хранење или преку цевки за хранење (назална/орална гастрична цевка или гастростомска цевка) или орално асистирана со специфични помагала
Намален апетит
Без хранење и нормален раст (9-25 месеци)
Зголемување на телесната тежина без зголемување на апетитот (2,1-4,5 години)
Зголемување на телесната тежина до дебелината ако им се даде препорачана дневна доза [RZR] за калории
Типично, треба да се ограничи на 60-80% од RZR за да се спречи дебелината
Тежината и апетитот се зголемени (4,5-8 години)
Тој ќе стане дебел ако му биде дозволено да јаде што сака
Хиперфагично, ретко се чувствува сито (од 8 години до зрелост)
Тие постојано размислуваат за храна со темпераменти поврзани со храната
Апетитот е незаситен (зрелост)
Подобрена контрола на апетитот и темпераментот
Повеќето возрасни не ја поминале оваа фаза и можеби некои (повеќето) никогаш нема да го сторат тоа
Последните две децении забележаа значително зголемување на разбирањето на механизмите што го контролираат однесувањето на апетитот, составот на телото и потрошувачката на енергија. Многу региони на целиот централен нервен систем играат клучна улога во овие процеси, но особено, хипоталамусот прима и оркестрира разновидни сигнали за да произведе координирани промени во енергетскиот биланс.
Ниво на грелин
Грелин, 28-аминокиселински пептид произведен во стомакот, е единствениот периферен хормон кој го пренесува сигналот за ситост. Нивото на грелин во плазмата кај дебелите луѓе со PWS е повисоко отколку во која било друга форма на дебелина и се смета за еден од факторите што придонесуваат за нивната дебелина [9]. Циркулирачките нивоа на грелин се покачени кај мали деца со PWS долго пред почетокот на хиперфагија, особено во раната фаза на апетит и слаба исхрана [10]. Врз основа на овие студии, се чини малку веројатно дека само високите нивоа на грелин ќе бидат директно одговорни за преминот во хиперфагични фази на исхрана во PWS.
Дијабетес тип 2, пријавен кај популација со PWS
Берини и колегите [17] ја оценија аденоотониларната големина кај 50 деца со PWS пред да започнат третман со GH на 6 недели, 6 месеци, 12 месеци, а потоа на годишно ниво до 4 години. Три деца развија тешка ОСА што бараше прекинување на терапијата со хормон за раст. Оваа група најде директна корелација на OAHI со големината на аденоидот, но не и со големината на амигдалата или нивото на IGF-1 во плазмата [17]. Така, се препорачува сите лица со PWS да бидат прегледани за нарушување на спиењето. Иако прашалниците за скрининг и физичките прегледи можат да бидат корисни, никој не покажа добра специфичност или чувствителност [18]. Мислењата се разликуваат за времето и фреквенцијата на проценките на спиењето, но повеќето се согласуваат дека е соодветно да се проучуваат деца пред да се започне со терапија со ГХ, а потоа периодично, особено со значителни промени во телесната тежина, пред и по адено-тонзилектомијата и пред спинална или краниофацијална интервенција.
Мал раст
Нискиот раст е главна карактеристика на лицата со PWS. Децата со PWS не успеваат да покажат забрзување на растот забележано во пубертетот, а просечната крајна висина без третман е 148 см кај девојчињата и 155 см кај момчињата [19]. Табели за раст беа развиени за деца без третман на ГХ и деца со PWS. Дебелите деца кои не се PWS ја намалија лачењето на GH додека одржуваа нормални нивоа на инсулин-фактор на раст-1 (IGF-1) и нормална висина. Децата со PWS се кратки, со ниски нивоа на GH и IGF-1 во серумот, така што се смета за вистински недостаток на GH [19].
Други карактеристики
Децата со GW-третирани PWS во детството се во можност да достигнат нормална висина на возрасните [20]. Корисните ефекти врз телесната тежина, составот на телото и капацитетот за вежбање пронајдени во овие студии доведоа до студии за ефектите на ГХ кои не се поврзани со висината. Во една студија, 60 деца пред пубертетс на возраст од 3,13 до 7,16 години имале нормална висина и долгорочни позитивни ефекти врз одржувањето на составот на телото после 8 години третман со ГХ, без никакви негативни ефекти врз хомеостазата на глукозата, серумските липиди., крвен притисок и созревање на коските [21]. Кардиоваскуларните карактеристики кај дебелите возрасни лица со PWS, вклучувајќи помала големина на левата комора и пониска систолна функција се слични на оние пријавени кај недостаток на GH кај возрасни.
Преваленца на сколиоза кај синдромот Прадер-Вили
Преваленцата на сколиозата кај PWS е висока (30-80%) [23]. Сколиозата е најголема грижа за пациентите со PWS третирани со ГХ. Преваленцата, почетокот и прогресијата на сколиозата не влијаат на третманот со генотип или хормон за раст [20]. Затоа, сколиозата повеќе не е контраиндикација за третман на GH кај деца со PWS. Сепак, поради високата преваленца на сколиоза и потенцијално поврзаните морбидитети кај пациенти со PWS, се препорачуваат редовни физички прегледи и периодични радиографски проценки на 'рбетот.
хипогонадизам
Хипогонадизмот е честа клиничка карактеристика кај PWS. Клиторичната хипоплазија и малите усни кај жените, како и микропенисот на хипопластичната скротума вреќа кај мажите се евидентни при раѓање. Едностран или билатерален крипторхизам е присутен кај 80-90% од мажите [24]. Иако девојчињата имале нормален почеток на пубертетот, нивната еволуција била одложена во споредба со нормалната популација. Моделот на гонадална дисфункција кај жени со PWS (примарна и комбинација на примарен гонадален дефект и хипоталамусна дисфункција) се чини дека е сличен на оној што се гледа кај момчињата, машките адолесценти и возрасните со PWS [25].
Мерач на орхидеи од Прадер
Поради големата преваленца на предвремено надбубрег во PWS [26], најчесто поврзана со срамна или аксиларна коса, потребна е внимателна проценка, по можност со помош на Прахидерометар, за да се демонстрира понатамошно зголемување на тестисите како прв знак на пубертет. кај момчиња (волумен на тестисите поголем од 4 ml укажува на почеток на пубертет) и развој на дојка во Танер фаза II како прв знак на пубертет кај жени со PWS. Слично на многу други манифестации на PWS, се сметаше дека хипогонадизмот има хипоталамично потекло. Сепак, се појавија неодамнешни докази кои ја поддржуваат примарната гонадална инсуфициенција како значаен придонесувач за машкиот хипогонадизам [27]. Други студии исто така покажаа комбинирана слика за хипогонадотропен хипогонадизам со релативно ниски вредности на LH и примарен хипогонадизам со ниски нивоа на инхибин Б и релативно високи нивоа на FSH [27].
Слично на другите ендокринопатии кај PWS, се смета дека етиологијата на хипотироидизам е од централно потекло. Хипотироидизам е пријавен кај приближно 20-30% од децата со PWS [28]. Третманот со левотироксин не треба да се препишува рутински кај деца со PWS, освен ако не е потврдено со тестирање на функцијата на тироидната жлезда. Препорачливо е првичниот тест за функцијата на тироидната жлезда (FT4 и TSH) да се изврши во првите 3 месеци од животот, освен ако тие немале нормален скрининг за новороденчиња и годишно после тоа, особено ако пациентот се лекува со GH.
Врз основа на генерализирана хипоталамусна дисфункција, децата и возрасните со PWS се изложени на ризик од централна адренална инсуфициенција. Ажурираната информација за раното дијагностицирање и управување со лицата со Прадер-Вили синдром е важна за сите лекари и ќе биде корисна за предвидување и управување или намалување на компликациите поврзани со ова ретко нарушување на дебелината.