Ситаглиптин

Инхибитор на дипептидил пептидаза-4 за пациенти со дијабетес мелитус тип 2

Роланд Битнер, Регенсбург, Анемари Муш и Сузана Хајнцл, Штутгарт

Ситаглиптин е првиот претставник на новата група супстанции за третман на пациенти со дијабетес мелитус тип 2, инхибитори на дипептидил пептидаза-4. Ситаглиптин го инхибира распаѓањето на инкретините GLP-1 и GIP и, во зависност од концентрацијата на глукоза, ја зголемува секрецијата на инсулин од бета клетките на островчињата Лангерханс.
Ситаглиптин може да се зема еднаш на ден поради долгиот полуживот од 12 часа. Ситаглиптин е одобрен во Германија за пациенти со дијабетес мелитус тип 2 за подобрување на контролата на шеќерот во крвта во комбинација со метформин или тиазолидиндион ако диета и вежбање плус метформин или тиазолидидионин не го намалуваат доволно шеќерот во крвта. Ситаглиптин е неутрален во тежина и добро се поднесува.
Терапија со лекови 2007; 25: 436-40.

Регулирањето на нивото на шеќер во крвта главно се спроведува од страна на пептидните хормони инсулин и глукагон, кои се произведуваат на островите Лангерханс во панкреасот. Инсулинот се произведува и ослободува во бета клетките и глукагонот во алфа клетките на островите Лангерханс. Ако концентрацијата на гликоза во крвта се зголеми, се ослободува повеќе инсулин. Како резултат, мускулите и масното ткиво апсорбираат повеќе гликоза: нивото на шеќер во крвта паѓа. Кога нивото на гликоза во крвта е ниско, се лачи повеќе глукагон, што промовира формирање и ослободување на глукоза од клетките на црниот дроб во крвта.

Нарушената функција на панкреасните бета и алфа клетки заедно со периферна инсулинска резистенција се смета за патофизиолошка основа на дијабетес мелитус тип 2. Дисфункција на бета клетки и отпорност на инсулин започнуваат многу години пред клиничката манифестација на дијабетес мелитус тип 2. На дијагноза, околу 50% на бета клетките пропаднаа (Слика 1). Зголемените нивоа на проинсулин се маркер на дисфункција на бета клетките.

Според поновите откритија, инкретините исто така учествуваат во регулирањето на нивото на гликоза во крвта. Инкретините се пептидни хормони кои се произведуваат во мукозата на тенкото црево; важни претставници на оваа хормонска класа се пептидот сличен на глукагон 1 (GLP1) и инсулинотропен пептид зависен од глукоза (GIP). Во животинскиот модел, GIP и GLP-1 го стимулираат растот и ослободувањето на инсулин од бета клетките на панкреасот. GLP-1 исто така ја инхибира секрецијата на глукагон во алфа клетките. Голема предност на лачењето на инсулин активирана од инкретини е нивната зависност од ентерално испорачаната гликоза: Нормално, по орална администрација на глукоза, се ослободува значително повеќе инсулин отколку по интравенска администрација на иста количина гликоза. Овој таканаречен ефект на инкретин (слика 2) се заснова на дејството на GLP-1 и GIP.

Кај дијабетичари тип 2, ефектот на инкретин е намален. Од ова се заклучи дека кај дијабетичарите тип 2, зголемувањето на нивото на инкретин може да биде корисно од терапија. Сепак, инкретините имаат само многу краток ефект: GLP-1 се деактивира во организмот во рок од неколку минути со ензимот дипептидил пептидаза-4 (DPP-4). Овој ензим се наоѓа на граничните мембрани на цревната и бубрежната четка, во ендотелот на капиларите и во растворлива форма во крвотокот.

Ова е местото каде инхибиторите на DPP-4 влегуваат во игра (Слика 3). Инхибиторите на DPP-4 ја зголемуваат концентрацијата на GLP-1 и на тој начин дејствуваат како засилувачи на инкретин. Генерално, тие имаат сличен профил на дејствување со минкциите за инкретин, на пример, егзенатид (Byetta®) [види терапија со лекови 2007; 25: 284-9]. За разлика од ексенатидот, инхибиторите на DPP-4 може да се администрираат орално.

Инхибитор на ДПП-4 ситаглиптин

Ситаглиптин (Januvia®) (слика 4) е првиот претставник на новата класа на инхибитори на DPP-4 за орална терапија на дијабетес тип 2. Тој беше одобрен во Европа на 21 март 2007 година.

Фармакодинамика

Ситаглиптин се врзува за DPP-4 и со тоа доведува до реверзибилна конкурентна инхибиција на овој ензим (Ki = 9 nM, IC50 = 18 nM). Зголемувањето на ефектот на инкретин доведува до ослободување на инсулин зависен од глукоза, што пак предизвикува намалување на нивото на шеќер во крвта. Афинитетот на ситаглиптин кон DPP-8 и DPP-9, чија физиолошка функција сè уште не е позната, е мал. Ова е важно затоа што инхибицијата на DPP-8/9 може да развие токсични ефекти.

Кога се администрираше единечна доза од 25 до 200 mg ситаглиптин кај пациенти со дијабетес мелитус тип 2 (n = 58), следните ефекти зависни од дозата може да се демонстрираат [според Херман Г, и сор. Ј Клин Ендокрин Метабол 2006]:

Инхибиција на активноста на DPP-4 во текот на 24 часа
Зголемување на концентрацијата на активен инкретин (приближно двојно)
Зголемување на нивото на инсулин и намалување на нивото на глукагон
Намалување на концентрацијата на глукоза по изложеност на орална гликоза

Фармакокинетика (Таб. 1)

Ситаглиптин може да се зема без оглед на внесувањето храна. По орална администрација, ситаглиптин брзо се апсорбира. Максималните концентрации во плазмата се постигнуваат 1-4 часа по ингестијата. Врзувањето со плазматските протеини е релативно мало. Полуживотот над 12 часа овозможува да се администрира еднаш дневно. Степенот и времетраењето на инхибицијата на DPP-4 не зависат од полот или индексот на телесна маса. Не е потребно прилагодување на дозата кај постарите лица.

Кај пациенти со умерено до тешко бубрежно оштетување, не се препорачува употреба поради недостаток на искуство.

Клинички студии

Монотерапија

Во три рандомизирани, двојно слепи и плацебо контролирани студии во фаза III, беше испитана ефикасноста и подносливоста на монотерапијата со ситаглиптин кај пациенти со дијабетес мелитус тип 2 над 12 (Јапонија), 18 и 24 недела. Во студиите, на пациентите (n = 150, n = 512 и n = 741, соодветно) кои имале HbA1c вредност помеѓу 7 и 10% по двонеделна единечна слепа фаза - во која добиле плацебо - им биле дадени, или 100 или 200 mg ситаглиптин дневно или плацебо. Критериумите за ефикасност на третманот беа влијанието врз вредноста на HbA1c, како и нивото на шеќер во крвта на постот и после јадење.

Во сите студии, вредноста на HbA1c е значително намалена со ситаглиптин во споредба со плацебо: По 18 недели, вредноста на HbA1c падна од просечно 8,1% плацебо-коригирана за 0,60 процентни поени во 100 и за 0,48 процентни поени во од групата од 200 mg (секој p Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, et al. Ефикасност и безбедност на инхибиторот на дипептидил пептидаза-4 ситагипитин како монотерапија кај пациенти со дијабетес мелитус тип 2. Diabetologia 2006; 11: 2564-71 година.

R osenstock J, Brazg R, Andryuk P, et al. Ефикасност и безбедност на инхибиторот на дипептидил Пептидаза-4 ситаглиптин додаде на тековната терапија со пиоглитазон кај пациенти со дијабетес тип 2: 24-недела, повеќецентрично, рандомизирано, двојно слепо, плацебо-контролирана, паралелна група студија. Клин Тер 2006; 28: 1556-63.

Stein PP, Williams-Herman D, Khatami H, Meininger G, et al. Ситаглиптин, селективен инхибитор на DPP-4, добро се поднесува кај пациенти со дијабетес тип 2: здружена анализа на 5141 пациенти во клинички испитувања до 2 години. 67. годишни научни сесии на Американската асоцијација за дијабетес, Чикаго, 22-26 јуни 2007 година: Апстракт 0534-П.

Велика Британија потенцијална студија за дијабетес 16. Преглед на 6-годишна терапија на дијабетес тип II: прогресивна болест. Велика Британија Проспективна група за студии за дијабетес. Дијабетес 1995; 44: 1249-58.

Прив.-Доз. Д-р медицински Роланд Бутнер, Клиника и поликлиника за интерна медицина I, Универзитет во Регенсбург, 93042 Регенсбург, е-пошта: [email protected]
Д-р рер. нат Анемари Муш, д-р. рер. нат Сузана Хајнцл, уредник на лекови за терапија, Биркенвалдстрасе 44, 70191 Штутгарт

Сл. 1. Патофизиолошки тек на дијабетес мелитус
IGT = нарушена толеранција на глукоза