Сквамозен карцином на главата и вратот - имуноген карцином
Сквамозен карцином на главата и вратот остануваат карциноми со негативна прогноза, со ограничени стапки на преживување кај напредните тумори. Онкогенезата на овие карциноми се карактеризира со значителни имунолошки недостатоци, а неопластичните клетки избегаат од имуно-надзор, секундарно на акумулираните генетски мутации и хетерогеност на туморот. Напредокот во разбирањето на улогата на имунитетниот систем кај ракот доведе до идентификување на нови терапевтски цели.
Карциномите на главата и вратот се крајно хетерогени ентитети кои вклучуваат низа тумори кои започнуваат во усната шуплина, хипофаринкс, орофаринкс, назофаринкс или ларинкс со забележителни разлики во епидемиологијата, етиологијата или терапевтскиот пристап. Сквамозни карциноми на главата и вратот се рангирани на 6-то место според инциденцата и се одговорни за 1-2% од сите смртни случаи од рак.
Историски гледано, овие карциноми се поврзани со консумација на алкохол и пушење; Во последната деценија, се зголемува улогата на инфекцијата со вирусот папилома (ХПВ) и особено на фенотипот 16 за карциноми на орофаринксот. Раковите поврзани со ХПВ инфекција претставуваат посебен биолошки и клинички ентитет и имаат генерално подобра еволуција во споредба со другите карциноми. Поради оваа причина, се поставува прашањето дали овие тумори може да имаат корист од помалку агресивни терапии. За метастатски или рекурентни карциноми, хемотерапијата останува стандард на грижа, а просечното преживување останува скромно околу 6-10 месеци. Недостаток на значителен терапевтски одговор, како и зголемена токсичност на цитотоксична терапија ја наметнаа потребата за итно идентификување на нови терапевтски опции.
Улогата на имунолошкиот систем во развојот и прогресијата на сквамозен карцином на главата и вратот
Неодамнешните студии ја истакнаа улогата на имунолошкиот систем во развојот и еволуцијата на овие видови на рак. Покрај тоа, статусот на имунолошкиот систем се покажа како фактор со прогностичка вредност.
Имуносупресијата се наоѓа во форма на дефект на имунокомпетентни клетки и, имплицитно, со промена на лачењето на цитокините. Имуносупресивните пациенти се склони кон развој на разни видови карцином, вклучително и карциноми од ENT сферата, прогнозата во нивниот случај е резервирана. Кај ХПВ-негативните сквамозни карциноми на главата и вратот, иако постои значителна каузална врска со пушењето и консумирањето алкохол, главниот фактор во прогресијата на болеста е неможноста на имунолошкиот систем да го елиминира карциномот.
Имунолошкиот систем се состои од цела низа клетки со добро дефинирани функции и се верува дека рамнотежата помеѓу подмножествата на Т-лимфоцитите, заедно со микросредината на туморот го модулираат антитуморен имунитет. Т-клетките, макрофагите, дендритичните клетки или НК-клетките се важни актери во микросредината на туморот, а промената на нивните функции го менува имунолошкиот одговор.
Пациентите со тумори развиени во областа на ОРЛ имаат несоодветен одговор на туморот, а се смета дека прогресијата или повторувањето на болеста се поврзани со дисфункција на имунолошкиот систем. Вклучени се бројни механизми, вклучувајќи синтеза на тумор преку инхибиторни протеини, цитокини или апоптоза на Т-клетките.
Присуството на регулаторни Т-клетки (Трег) е главен имуномодулаторски фактор кај овие карциноми. Reg Т-клетките ја инхибираат пролиферацијата на Т-ефекторните клетки, чест феномен кај сквамозен карцином на главата и вратот. Нешто изненадувачки, за разлика од другите неоплазми како рак на белите дробови или бубрезите, присуството на Т-рег клетки е во корелација со значително подобра еволуција.
Неодамнешните студии сугерираат присуство на различна подгрупа на Т-рег клетки кои покажуваат функционална хетерогеност. Од друга страна, пациентите со сквамозен карцином имаат ниско ниво на ЦД4 + и ЦД8 + Т-клетки, особено кај пациенти со активна болест, што укажува на намалување на функционалноста на овие клетки кај популацијата. Сепак, дури и кај пациенти без активна болест, имунолошките аномалии се идентификуваат неколку недели, па дури и години по третманот со лековита намера.
Хипотезата за матични клетки на карцином ја поддржува идејата дека, во хетероген тумор, под-популацијата на матичните клетки е способна да започне и развива тумор. Кај сквамозен карцином на главата и вратот, бавно растечката под-популација на матични клетки не е под влијание на конвенционалните третмани и го регенерира туморот, со што се објаснува значајната стапка на повторување на овие тумори. Студиите покажаа способност на имунолошкиот систем да препознае клонови на матични клетки и да иницира одговор. Матичните клетки на туморот се вклучени во отпорност на зрачење и отпорност на хемотерапија базирана на платина.
Кај сквамозен карцином, главниот механизам за бегство од започнување на имунолошкиот одговор е инхибиција на клетките што презентираат антиген, што преку каскада на ослободувања на цитокини, доведува до имуносупресија на ефективниот одговор на Т-клетките. Од друга страна, самите туморски клетки можат да го блокираат дејството на Т-клетките.Класичен пример е изразување на PDL1 протеинот (програмиран лиганд на смрт 1).
Имунолошки контролни точки, како што е патеката PD1, се дел од системот за врзување на протеини-рецептори кој го контролира активирањето на Т-клетките. Тие играат клучна улога во одржувањето на толеранцијата кон себе и при модулирање на времетраењето и амплитудата на физиолошкиот имунолошки одговор. За жал, тие се „изманипулирани“ од рак и овозможуваат раст на туморот. Во нормална клетка, кога PD-L1 или PD-L2 се врзуваат за PD-1, Т-клетките стануваат неактивни. На овој начин се регулира имунолошкиот одговор, спречувајќи претерана имунолошка реакција. PD-L1 се изразува и како сквамозен карцином на главата и вратот, со улога на инактивирање на Т-клетки по врзувањето со PD-1 на површината на Т-клетките.
Имунотерапевтски стратегии кај сквамозен карцином предизвикан од ХПВ на главата и вратот
Карциномите поврзани со ХПВ се подмножество на пациенти со индивидуални карактеристики за кои може да биде потребен многу помалку интензивен третман од конвенционалните карциноми. Всушност, во моментов се предлага клиничките студии да ги анализираат двата ентитета одделно. ХПВ-позитивните карциноми се чини дека реагираат на конвенционалните терапии во значително пониски дози од конвенционалните карциноми. Вирусните онкопротеини Е6 и Е7 се потенцијални цели за имунотерапија бидејќи тие го одржуваат својот израз во текот на текот на болеста. Под овие услови, стратегиите за вакцинација против ХПВ, покрај нивната профилактичка улога, може да имаат и терапевтска улога во идентификувањето на целите на Е6 и Е7 онкопротеините. Во студиите во моментов има неколку терапии со вакцини.
Имунотерапевтски стратегии кај ХПВ-негативни сквамозен карциноми
Главната цел на имунотерапијата останува да предизвика имунолошки одговор против туморот, овозможувајќи негово искоренување или долгорочно сузбивање на растот на туморот и генерирање на имунолошка меморија.
Терапевтски стратегии вклучуваат моноклонални антитела (на пр. Цетуксимаб, Залутумумаб), инхибитори на контролни точки (на пр. Ипилимумаб, Пембролизумаб), вакцини или терапија со посвоени Т-клетки.