Слободни радикали Анатомија и физиологија

Слободни радикали се атоми или молекули кои содржат непарни електрони. Нормално, електроните постојат во парови со специфични орбити во атоми или молекули. Слободните радикали, кои содржат само еден електрон во која било орбита, се нестабилни за губење или добивање на дополнителен електрон, така што сите електрони во атомот или молекулата ќе бидат во парови.

Оксидативен стрес се однесува на нерамнотежа што ги фаворизира про-оксидантите во однос на антиоксидансите. Зголемениот оксидативен стрес може да доведе до големо оштетување на липидите, протеините и ДНК. Процесот е вмешан во стареењето и во патогенезата на болести како што се атеросклероза, рак, дијабетес, цереброваскуларни болести, катаракта, Паркинсон, Алцхајмерова болест, ревматоиден артритис и мускулна дистрофија. Неконтролирано производство на слободни радикали за време на вежбање предизвикува оштетување на мускулите и замор.

Теорија на слободни радикали на кислород беше позната пред 50 години, сепак, само во последните две децении беше откриена нивната улога во развојот на болести, а со тоа и поволните ефекти врз здравјето на антиоксидансите. (4)

Слободните радикали играат важна улога во голем број биолошки процеси. Многу од нив се неопходни за живот, како што е интрацелуларното уништување на бактериите од страна на фагоцитите, како што се гранулоцитите и макрофагите. Истражувачите веруваат дека слободните радикали се вклучени и во некои процеси на клеточна сигнализација, познати како сигнализација за редокс.

Главните слободни радикали на кислородот се супероксид и хидроксилниот радикал. Тие произлегуваат од молекуларен кислород во услови на хемиско редукција. Поради нивната реактивност, овие слободни радикали можат да учествуваат во несакани несакани ефекти со оштетување на клетките. Прекумерните количини на овие слободни радикали може да доведат до оштетување на клетките и апоптоза, придонесувајќи за многу болести како што се: рак, мозочен удар, миокарден инфаркт, дијабетес и други поголеми услови. Се смета дека многу видови на рак се резултат на реакции помеѓу слободните радикали и ДНК, што доведува до мутации кои можат да влијаат на клеточниот циклус и да доведат до неоплазија.

Бидејќи слободните радикали се неопходни за живот, телото има голем број ензимски механизми за да се минимизира радикално предизвиканото оштетување и да се поправат штетите. Антиоксидансите играат клучна улога во овие одбранбени механизми. Кај здравите организми, заштитата од негативните ефекти на реактивните видови кислород се прави со одржување на деликатна рамнотежа помеѓу оксидантите и антиоксидансите. Така, континуираното производство на слободни радикали во аеробните организми мора да се изедначи со слична стапка на потрошувачка на антиоксиданти. Ензимски или не-ензимски, антиоксиданти се супстанции кои спречуваат формирање на слободни радикали, ги бараат и ја неутрализираат или санираат штетата предизвикана од нив. Заштита од оштетување на оксидација и одредени хронични болести се постигнува преку различни ендогени и егзогени антиоксиданти.

Класификација на слободните радикали

Постојат две вообичаени форми на слободни радикали: реактивни видови кислород (РОС) и реактивни видови азот (РНС). Примери за РОС вклучуваат: супероксиден анјон, водород пероксид, високо реактивен хидроксил радикал и пероксил радикал. RNS често се смета за подкласа на ROS и вклучува: азотен оксид, азотен оксид, пероксинитрит, нитроксил анјон и пероксинитрична киселина.

Азотен оксид се произведува во биолошкиот систем со азотен оксид синтетаза. Ензимот делува како катализатор за претворање на Л-аргинин и Л-цитрулин во азотен оксид. Азотниот оксид е неелектрично наелектризирана липофилна молекула која содржи единствен спарен електрон, кој реагира со радикали на супероксид и произведува пероксинитрит, што ја намалува биоактивноста на азотен оксид. Азотниот оксид делува како медијатор во васкуларната функција, предизвикувајќи проширување на крвните садови и релаксација на мазните мускули. (2)
Реактивните видови азот дејствуваат заедно со ROS во клеточните лезии, предизвикувајќи азотен стрес, што се случува кога биолошкиот систем не успее да ги неутрализира и елиминира реактивните видови на азот. Се појавуваат реакции на нитрозилација кои влијаат на структурата на протеините и ја инхибираат нивната функција.

Анјонски пероксинитрит е оксидирачко средство што предизвикува фрагментација на ДНК и оксидација на липидите.

Анјонскиот супероксид се произведува главно во митохондриите. Молекуларниот кислород го формира радикалот на супероксидниот анјон со додавање на електрон на диоксигенот. Минохондријалниот синџир за транспорт на електрони е главниот извор на генерирање на АТП во биолошкиот систем. За време на енергетската трансдукција, мал број на електрони бегаат и формираат радикал на супероксидниот анјон, вклучен во патофизиологијата на многу болести.

Хидроксилниот радикал е неутрална форма на хидроксид јон, е многу реактивен, опасен радикал со многу краток животен век. Под стрес, вишокот супероксид го олеснува создавањето хидроксил. Радикалот на пероксил е наједноставната форма на пероксил нитрит, протонирана форма на радикал на супероксид анјон. Иницира пероксидација на масни киселини. Пероксизомите главно се одговорни за потрошувачката на кислород во клетката и одржуваат ниско производство на ROS со балансирање на концентрацијата или активноста на ензимите, како што е каталазата. Така, уништувањето на пероксизомите овозможува ослободување на водород пероксид во клетката и оксидативен стрес. (11)

Околу 2-5% од потрошениот кислород избега од нормалните метаболички патишта што доведуваат до формирање на вода и други крајни производи и завршуваат во генерирање на разни форми на кислород, вклучително и реактивни метаболити. Слободните радикали се карактеризираат со краток животен век, нестабилност и можност за реакција со други молекули за да се постигне стабилност.
Молекуларниот кислород не е слободен радикал, но делува како катализатор во формирањето на слободни радикали.

Про-оксиданти се ензими/супстанции кои предизвикуваат оксидативен стрес, преку формирање на реактивни видови кислород или инхибиција на антиоксидантниот систем. Во човечкиот биолошки систем, 3 основни ензими се одговорни за формирање на слободни радикали на супероксид:

оксидаза NADPH,
цитохром P450 и
ксантин оксидаза. (11)

Извори на слободни радикали

Слободните радикали се произведуваат или преку нормален клеточен метаболизам или од надворешни извори (загадување, пушење цигари, зрачење, лекови). Кислородот е неопходен елемент во животот. Кога клетките користат кислород за да генерираат енергија, слободните радикали се формираат како резултат на производството на АТП (аденозин трифосфат) од страна на митохондриите. (4)

Примери на извори на слободни радикали:

нуспроизвод на клеточно дишење (присуство на соединенија на редоксен циклус)
синтетизиран во ензимски гранули: фагоцитни клетки, неутрофили и макрофаги (оксидаза, миелопероксидаза)
митохондрии (електронски синџир на транспорт), пероксизоми (разни оксидази)
ендоплазматски ретикулум (цитохроми P450 и b5)
цитозол ксантин оксидоредуктази, метали во транзиција - Fe, Cu - самооксидација на мали молекули (рибофлавин)
клеточна мембрана (NADPH оксидаза, циклооксигеназа, липоксигеназа)
кожата преку изложеност на јонизирачко зрачење
лекови (гентамицин, блеомицин, циклоспорин, такролимус)
голтање на тешки или транзициони метали (кадмиум, жива, олово, железо)
индустриски растворувачи
пушење, хербициди, пестициди, пржена и пушена храна. (4)

Улогата на слободните радикали

Корисните активности на слободните радикали

Овие високо реактивни молекули ги напаѓаат соседните стабилни молекули за да добијат електрон. Како второ, самата насочена молекула станува слободен радикал и иницира каскада на настани што на крајот може да доведат до оштетување на клетките. Сепак, на физиолошки нивоа слободните радикали помагаат во одржувањето на хомеостазата на организмот дејствувајќи како трансдуцери на сигнали. Слободните радикали се исто така корисни вклучени во производството на хормони (тироксин), се генерираат за да уништат некои видови бактерии и капсулирани патогени. (3)

Во мали или умерени количини, ROS и RNS се потребни за процесите на созревање на клеточните структури и дејствуваат како оружје за одбранбениот систем на домаќинот. Фагоцитите (неутрофили, макрофаги, моноцити) ослободуваат слободни радикали до уништува патогени микроби напаѓачите како дел од одбранбениот механизам на организмот. На пример, важноста на производството на РОС од страна на имунолошкиот систем е јасна кај пациенти со недостаток на мембрана NADPH оксидаза, што го прави невозможно да се произведе радикал на супероксид анјон, што резултира во повеќекратни и постојани инфекции.

Другите корисни ефекти на ROS и RNS имплицираат нивна физиолошка улога во функционирањето на голем број на клеточна сигнализација. Нивното производство од нефагоцитни форми на NADPH оксидаза игра клучна улога во регулирањето на интрацелуларната сигнална каскада во различни типови нефагоцитни клетки (фибробласти, ендотелијални клетки, васкуларни мазни мускулни клетки, срцеви миоцити и тироидно ткиво). Исто така, азотен оксид е интрацелуларен гласник за модулација на проток на крв, тромбоза и нервна активност. Сè уште е важно во неспецифична одбрана на домаќинот и за уништување на интрацелуларни патогени и тумори. Друга корисна активност на слободните радикали е индукција на митогениот одговор. На кратко, ROS и RNS се од витално значење за здравјето на луѓето во умерени количини. (4)

Деструктивни активности на слободните радикали

Уништувањето на клетките се случува кога слободните радикали ќе сретнат друга молекула и бараат да извлечат од неа друг пар на електрони за непарниот електрон. Слободните радикали грабнуваат електрон од соседната молекула, што доведува до трансформација на таа молекула во слободен радикал за возврат. Новите слободни радикали грабнат електрон од следната молекула, предизвикувајќи хемиска реакција во ланецот да ги произведува радикалите. Слободните радикали произведени во такви реакции на крајот ќе грабнат електрон од молекулата што се менува и повеќе не може да функционира. Таквиот настан доведува до уништување на молекулата и клетката што ја содржи.

Активирана верижна реакција може да доведе до вкрстено поврзување на атомските структури, како што се случува кога реакцијата вклучува спарени базни молекули во ДНК-влакно. Вкрстено поврзување на ДНК може да предизвика различни аспекти на стареење, особено рак. Други вкрстени врски може да се појават помеѓу мастите и протеинските молекули, што доведува до формирање на брчки. Слободните радикали можат да оксидираат ЛДЛ, клучен настан во формирањето на атеромични плаки во артериите, што доведува до срцеви заболувања и срцев удар. (3) (6)

Улогата на антиоксиданси

Антиоксидансите помагаат во одржување на физиолошките нивоа на слободни радикали за да се одржи нивната физиолошка функција и да се спречат патолошките ефекти предизвикани од дејството на оксидативниот стрес. Оксидативниот стрес е состојба на нерамнотежа помеѓу РОС и својствата на антиоксидансите. Во овие околности, РОС ги надминува антиоксидансите поради високите нивоа, ниските антиоксидантни својства или комбинацијата од двете. (2)

Рак и оксидативен стрес

Развојот на рак кај луѓето е сложен процес кој вклучува клеточни и молекуларни промени со посредство на разни ендогени и егзогени стимули. Оксидативната штета на ДНК се покажа како одговорна за развојот на рак. Почетокот и промовирањето на карцином се поврзани со хромозомски дефекти и активирање на онкогени од слободните радикали. Честа форма на повреда е формирање на хидроксилирани бази на ДНК, што се смета за важен настан во хемиската карциногенеза. Тие се мешаат во нормалниот раст на клетките предизвикувајќи генетски мутации и менувајќи ја нормалната транскрипција на гени. Оксидативното оштетување предизвикува и мноштво промени во структурата на ДНК.

На пр, пушење и хронично воспаление од незаразни болести како што е азбестозата се извори на оксидативно оштетување на ДНК, што придонесува за развој на рак на белите дробови и други тумори. Тесната корелација помеѓу внесот на маснотии и смртните случаи од леукемија, рак на дојка, јајници и ректал кај постари лица може да биде одраз на липидна пероксидација во вишок. (7)

Карциногенеза на кожата и изложеност на УВА

Ултравиолетовата компонента А на сончевата светлина (УВ-А со бранова должина од 320-400 nm) има потенцијал да генерира оксидативен стрес во клетките и ткивата, така што ендогените и егзогените антиоксиданти силно влијаат на биолошките ефекти на УВА. Физиолошките дози на УВ-А предизвикуваат изразување на гени (колагеназа, хем оксигеназа-1 и нуклеарни онкогени), чии ефекти може значително да се подобрат со отстранување интрацелуларен глутатион (GSH) или зголемување на животниот век на молекуларниот кислород. Повторното изложување на човечка кожа на УВ зрачење не доведува само до карциногенеза на кожата, туку и до Фото-стареење преку оштетување на ДНК.

Кардиоваскуларни болести и оксидативен стрес

Кардиоваскуларните болести имаат мултифакторна етиологија поврзана со различни фактори на ризик за нејзин развој (хиперхолестеролемија, хипертензија, пушење, дијабетес, лоша исхрана, стрес и физичка неактивност). Неодамнешните истражувачки податоци покренаа дебата за примарната или секундарната улога на оксидативниот стрес кај оваа болест. Студиите ја поддржаа улогата на оксидативен стрес во голем број кардиоваскуларни состојби како што се атеросклероза, исхемија, хипертензија, кардиомиопатија, срцева хипертрофија и конгестивна срцева слабост.

Невролошко заболување и оксидативен стрес

Оксидативниот стрес е испитуван кај невролошки заболувања како што се: Алцхајмерова болест, Паркинсонова болест, мултиплекс склероза, амиотрофична латерална склероза, губење на меморијата, депресија. Кај Алцхајмеровата болест, бројни студии покажаа дека оксидативното оштетување игра улога во губењето на невроните и прогресијата на деменцијата. Производството на Б-амилоид, токсичен пептид кој често се наоѓа во мозокот на овие пациенти, е предизвикан од оксидативен стрес и игра важна улога во невро-дегенеративниот процес. (9)

Болести на белите дробови и оксидативен стрес

Денес има доволно податоци за да се покаже дека воспалителните белодробни заболувања како што се астма и хронично опструктивно белодробно заболување се карактеризираат со хронично системско и локално воспаление и оксидативен стрес. Оксидантите, исто така, играат улога во активирање на воспаление со активирање на разни фактори на транскрипција киназа и редокс.

Ревматоиден артритис и оксидативен стрес

Ревматоиден артритис е автоимуно заболување кое се карактеризира со хронично воспаление на зглобовите и периартикуларните ткива со инфилтрати на макрофаги и активирани Т-клетки. Патогенезата на болеста се создава со генерација на ROS и RNS на местото на воспаление. Оксидативното уништување и воспаление се докажува со високо ниво на изопростани и простагландини во серумска и синовијална течност.

Нефропатија и оксидативен стрес

Оксидативниот стрес игра улога во различни болести на бубрезите, како што се: гломерулонефритис и тубулоинтестинален нефритис, хронична бубрежна инсуфициенција, протеинурија, уремија. Нефротоксичноста на одредени лекови како што се: циклоспорин, такролимус, гентамицин, блеомицин, винбластин е предизвикана главно од оксидативен стрес од страна на липидна пероксидација. Тешките метали и металите на транзиција кои предизвикуваат разни форми на нефропатија и канцерогеност се силни извори на слободни радикали во телото.

Око заболување и оксидативен стрес

Оксидативниот стрес е вклучен во макуларна дегенерација поврзана со возраста и катаракта со менување на различните типови на клетки во окото, фотохемиски или нефотохемиски. Под дејство на слободните радикали, кристалните протеини во леќите можат меѓусебно да се поврзат и да се агрегираат, што доведува до катаракта. Во мрежницата, продолжената изложеност на зрачење може да ја инхибира митозата во пигменталниот и хориоидалниот епител, лезиите на сегментот на надворешниот фоторецептор, асоцирани со липидна пероксидација. (5)