Тема на истражување АД (Х) Д во животински модел

Доколку студиите не го диференцираат ова, редовно може да се претпостави дека стаорците Вистар-Кјото (WKY) се однесуваат на непроменетиот модел.

зголемено ниво

Кај стаорци, предоминантен глукокортикоид е кортикостерон, наместо доминантен кортизол кај луѓето.

Фактот дека овие животински модели ги изразуваат своите нарушувања само врз основа на нивната генетска шминка и без влијание на стресот од раното детство е силен аргумент за фактот дека одредени гени сами го претставуваат нивниот сопствен пат кон развој на ментални нарушувања како што е АД (Х) Д и дека двата развојни патека се само гени и гените + опкружувањето коегзистираат.

Интересно е што наодите за SHR не ја ослабуваат теоријата дека AD (H) D (како и многу други ментални нарушувања) ги предизвикува нејзините симптоми со нарушување на HPA-оската, но ја зајакнува енормно - затоа што SHR веќе покажуваат врз основа на нивната генетска предиспозиција неисправна оска на ХПА .

Содржина на оваа страница

1. Нарушување во животинскиот модел единствено преку гените

Соодветните линии на стаорци имаат јасна генетска дефиниција. Сите животни имаат исти варијанти на гени. Одгледувањето на овие животни не вклучува никаков стрес. Спонтано хипертензивни стаорци (SHR): Упатства за размножување, грижа и употреба; Национални академии, 1976 година - 20 страници> (3)
Ова укажува дека одредени генетски соelвездија можат да предизвикаат психолошки нарушувања дури и без дополнителни стресни влијанија врз животната средина, т.е. формулата гени + околината е чест, но не и ексклузивен модел на етиологија за психолошки нарушувања.

Интересно, првите генерации на SHR имаа огромен проблем на канибализам кај новороденчињата. Овој проблем сега е решен со одржување на изолирани бремени мајки стаорци до одредена возраст за младите. Би било интересно да се открие дали SHR покажува посебно однесување кон младите животни на други начини.

Нејасно е дали невролошките модели на дејствување кај живите суштества со АД (Х) Д, кои се развиваат поради исклучиво генетска причина, се идентични со оние што претрпеле трајно оштетување на оската на ХПА поради стресните искуства што се совпаѓаат со генетската диспозиција. Сметаме дека ова е малку веројатно.
Резултатите од студиите за SHR, како и за супстранот на видот Wystar Kyoto, кој служи како модел на ADS, треба да се третираат со одреден степен на претпазливост сè додека ова прашање не се разјасни.

2. Спонтан (како) хипертензивен стаорец (SHR)

Важноста на SHR како модел AD (H) S треба правилно да се процени. Исто како што треба да има малку сомневање кај луѓето дека постојат многу различни патеки за развој на АД (Х) С (има стотици, ако не и илјадници гени вклучени, кои веројатно ќе дејствуваат во многу различни композиции кај погодените), е SHR не единствениот валиден модел за АД (Х) Д, но можен модел за АД (Х) Д Ако навистина биле вклучени 1000 гени и тие би имале еднаков удел и иста дистрибуција, би имало, чисто аритметички, 1.000.000 можности за тоа како тие можат да бидат составени. Секако не сите кандидати гени имаат исто влијание и иста фреквенција, но начинот на размислување покажува дека генетски уникатната констелација на SHR е само една од многуте можни генетски соelвездија на АД (H) D.

2.1. Преинтензивна реакција на стрес на оската HPA во SHR во споредба со WKY

  • зголемени одговори на кортикостерон на крварење и етеричен стрес
    Забелешка: Бидејќи SHR е модел за АДХД, а не за АДД, би очекувале срамнети со земја реакции на кортикостерон, како што е прикажано во други студии Јамори, Оошима, Окамото (1973): Метаболизам на надбубрежните кортикостероиди кај спонтано хипертензивни стаорци; Јапонски срцев журнал/14 (1973) 2; https://doi.org/10.1536/ihj.14.162'>(10) беа пронајдени
  • зголемени базални нивоа на кортикостерон
    Забелешка: Намалени нивоа на базален кортизол обично се среќаваат кај луѓе со АДХД или АДД
  • намалени реакции на ACTH во плазмата на крварење и етерски стрес
  • пониски реакции на ACTH во плазмата на iv CRH инјекција
  • идентични реакции на ACTH во плазмата на вазопресин
  • Пониски концентрации на CRH во хипоталамусот (средна еминенција), задна хипофиза и церебрален кортекс
  • намалено ослободување на CRH од хипоталамусот
  • идентичен CRH одговор на 56 mM KC1

Кај двата вида, надбубрежните жлезди, кои се извор на глукокортикоиди за HPA-оската, беа отстранети

  • реакцијата на ACTH на стресот е идентична
  • концентрациите на ЦРХ во хипоталамусот (средна еминенција) се идентични
  • спречен развој на висок крвен притисок во SHR

Кортикостеронот даден како замена го врати зголемувањето на крвниот притисок во SHR.

Овие резултати го сугерираат тоа,

  • дека HPA-оската е премногу активирана кај младите SHR
  • дека намалената реакција на ACTH на стрес како што е CRH се должи на повисоките нивоа на кортикостерон во плазмата
  • и дека глукокортикоидите се неопходни за развој на хипертензија во SHR
  • дека кај АДХД (со хиперактивност) GR рецепторот може да се обрати премногу слабо, било да е тоа поради недоволен број или чувствителност на GR или прекумерен број на МР

  • Алдостерон на возраст од 8 недели
  • 18-хидрокси-лдеоксикортикостерон (18-0H-D0C) 1 на возраст од 12 недели
  • Деоксикортикостерон (ДОЦ) на возраст од 20 недели
  • Кортикостерон на возраст од 12 и 20 недели.

2.2. Зголемен израз на минералокортикоидните рецептори како причина за прекумерните стресни реакции на оската на ХПА во SHR

Ова е во согласност со нашето гледиште дека АДХД (со хиперактивност) е предизвикана или контролирана од влошување на одговорот на ГР во однос на МР.
Ние претпоставуваме дека АДД може, обратно, да се карактеризира со намален број на МР во однос на ГР.

МР ги регулира дневните операции на кортизол. Од друга страна, GR се адресираат само кога нивоата на кортизол се многу високи и имаат функција повторно да ја исклучат HPA-оската. Во случај на МР прекумерна тежина и намален одговор на стрес на кортизол (како што е типично за АДХД), ненаселените МР го впиваат кортизолот, така што ГР не се доволно окупирани за да предизвикаат исклучување на оската ХПА.
Ако, од друга страна, МР е недоволно претставен или одзивот на кортизол во стрес е преголем (како кај АДС), на ГР им се обраќа премногу брзо и оската на ХПА се исклучува премногу често.

Кастриран или стерилизиран SHR покажа намален крвен притисок и зголемено ниво на базален кортизол, Masubuchi, Kumai, Uematsu, Komoriyama (1982): Намалување на крвниот притисок предизвикано од хираи гонадектомија кај возрасни спонтано хипертензивни стаорци. Acta Endocrinol 1 септември 1982 година 101 154-160, дои: 10.1530/acta.0.1010154 '> (14) што според нас може да укаже, спротивно на заклучокот на авторите, дека базалното ниво на кортизол е прениско (и пренизок интензитет на реакција на HPA -Аксија) што може да предизвика хипертензија. Покрај тоа, разјаснета е врската помеѓу стресот, половите хормони и менталните нарушувања.

2.3. SHR и имунолошки систем

2.3.1. Зголемени цитокини, хемокини, маркери на оксидативен стрес, намален волумен на PFC, зголемени D2 рецептори кај млади SHR

  • зголемено ниво на цитокини
  • зголемено ниво на хемокини
  • зголемени нивоа на маркери за оксидативен стрес
  • намален волумен на PFC
  • зголемено ниво на рецептори на допамин Д2.

2.3.2. Нормализирани цитокини, хемокини, маркери за оксидативен стрес, зголемени стероидни хормони кај постарите SHR

  • нормализирани нивоа на цитокини
  • нормализирани нивоа на хемокини
  • нормализирани нивоа на маркери за оксидативен стрес
  • зголемено ниво на стероидни хормони.

2.3.3. Понатамошни промени во имунолошките вредности во SHR

  • зголемено ниво на реактивни видови кислород (РОС) во кортексот, стриатумот и хипокампусот
  • намалена активност на глутатион пероксидаза во PFC и хипокампус
  • намалени нивоа на TNF-α во PFC, остатокот од кортексот, хипокампусот и стриатумот
  • намалени нивоа на IL-1β во кортексот
  • намалени нивоа на IL-10 во кортексот .

2.3.4. Тауринот ги подобри маркерите на воспаление во SHR

2.4. Метаболизмот на холестерол во PFC се менува со SHR; MPH ги ревидира промените

  • 3-хидроксиметилглутанска киселина
  • 3-фосфоглицеринска киселина
  • Аденозин монофосфат
  • холестерол
  • Ланостерол
  • о-фосфоетаноламин
  • 3-хидроксиметилглутанска киселина.

Променетите метаболити припаѓаат на метаболичките патишта на холестерол.
Во случајот на SHR, ова се најде во PFC

  • намалена активност на 3-хидрокси-3-метил-глутарил-CoA редуктаза
    • непроменет од МПХ
  • намален израз на врзувачкиот протеин-2 на елементот на регулаторот на стерол
    • зголемен за МПХ
  • намален израз на транспортерот за касети што се врзуваат за АТП А1
    • зголемен за МПХ .

2.5. Крвен притисок, симпатичен нервен систем, срцева хипертрофија

Во SHR, во споредба со стаорци WKY, беа пронајдени

  • зголемен систолен крвен притисок
  • зголемен симпатичен погон
  • Срцева хипертрофија и срцево ремоделирање.

Овие отстапувања се во корелација со паравентрикуларното јадро на хипоталамусот (PVN)

  • повисоки нивоа на mRNA и експресија на протеини од
    • кутија за висока мобилност 1 (HMGB1)
    • рецептор за крајни производи за гликација (RAGE)
    • рецептор како патарина 4 (TLR4)
    • нуклеарен фактор-капа Б (NF-κB)
    • проинфламаторни асоцирани цитокини
    • Подединица NADPH оксидаза
  • зголемено ниво на реактивни видови кислород
  • Активирање на микроглија

  • зголемено ниво на норадреналин во крвната плазма.

40 ng калцитриол одговара на 0,04 микрограми витамин Д3. Со тежина од приближно 200 g/стаорец, ова треба да одговара на 0,2 микрограми/kg телесна тежина. Дневната доза Д3 препорачана за луѓе е 0,12 до 1 микрограм под строг надзор на лекар, што одговара на дневна доза од 0,0125 микрограми/кг телесна тежина на 80 кг. Дозата Д3 што се користи во студијата, соодветствува на 16 пати поголема од горната граница на препорачаната дневна доза за луѓето. Во таква доза, би можеле да се очекуваат значителни здравствени ризици кај луѓето.

2.6. изразот на miRNA во SHR го менува рецепторот на глукокортикоид

  • miR-138
  • miR-138 *
  • miR-34c *
  • miR-296
  • miR-494

2.7. Нарушена синтеза на допамин

2.8. Тоничните нивоа на ГАБА во хипокампусот се намалија

2.9. Ефект на MPH врз SHR

  • зголемено внимание и вештини за меморија
  • зависна од дозата намалена импулсивност
  • Хиперактивност
    • непроменети при ниски и средни дози
    • зголемен во високи дози

Наспроти ставот на авторите, не гледаме причина да се сомневаме во SHR како модел за АДХД. Бидејќи АД (Х) С е мултифакториелен и SHR е единствен генетски животински модел, SHR може да прикаже само една варијанта на AD (H) S (што е повеќе како АДХД отколку АДС). Во исто време, произлегува дека ефектите на SHR не можат да се пренесат на сите заболени од AD (H) S, но дека мора да се земат предвид неврофизиолошките механизми на медијација на индивидуалните симптоми и ефекти.

3. Други животински модели за АД (Х) С.

    • Хиперактивност
    • Импулсивност
    • невнимание

3.1. Ноукаут глушец DAT1

Глушецот DAT1 KO покажува само хиперактивност и импулсивност, со тоа што DAT активноста е намалена, додека е зголемена кај AD (H) D.

3.2. Колобома глувци (СМ)

  • импулсивност
  • Проблеми со инхибиција
  • веројатно и невнимание

3.3. Глушец за нокаут GIT1

Глувчето GIT1 KO покажува хиперактивност, нарушувања во учењето и губење на меморијата како симптоми на AD (H) S. Хиперактивноста кај глувците GIT1 KO може да се поправи со амфетамин и метилфенидат.

3.4. Премногу изразен глушец Atxn7

3.5 SHR/NCrl - стаорци и стаорци Вистар-Кјото (WKY/NCrl)

3.6. 6-ОХДА глушец

6-ОХДА глувците се глувци во кои допаминергичните клетки се уништуваат со помош на 6-хидроксидопамин 5 дена по раѓањето. Тие исто така се сметаат за модел AD (H) S.

  • Хиперактивност (на слободно поле) како млади животни
  • Дефицит на внимание во староста
  • Импулсивност во старост (задача за време на реакција од пет серии)
  • однесување слично на страв (на тестот „Подигнат плус лавиринт“)
  • асоцијално однесување (во социјална интеракција)
  • намалени когнитивни функции (проблеми со препознавање нови предмети).

3.7. Нокаут стаорец Sprague-Dawley LPHN3

Последен пат ажурирано на 4 ноември 2020 година во 12:50 часот