Терапевтски развој на тардивните дискинезии - Неврологија - Универзимизирана - Фокус на медицината
Невролошки оддел, Вилхелминенпитал, Виена
Е-пошта: [email protected]
Под поимот тардивна дискинезија (ТД) или тардивна дискинезија се подразбира нарушувања во движењето предизвикани од продолжена употреба на невролептици/антипсихотици и упорни откако ќе бидат прекинати. Следниот напис дава преглед на класификацијата, факторите на ризик и опциите за третман на тардивна дискинезија.
ТД мора да се разликува од акутните нарушувања на движењето активирани од невролептици кои се директен резултат на блокадата на рецепторот на допамин Д2 (Таб. 1). ТД се претежно хореи или дистонични нарушувања на движењето, вклучувајќи дистонични отстапувања на погледот, кои се нарекуваат тардирани окулогирски кризи. Етиолошката задача на акатизија, миоклонус, форми на тремор, тикови и стереотипи како индуцирана од лекови е помалку лесна. Контроверзно е дали синдромите на Паркинсон навистина можат да бидат тардивни по многу години невролептична терапија.
Во принцип, сите невролептици/антипсихотици и централно дејствувачки антагонисти на рецептори на допамин (на пример, метоклопрамид) кои се користат како антиеметици, можат да предизвикаат тардивна дискинезија. Кветиапин и клозапин се исклучок, за кој ризикот е веројатно незначителен. По дефиниција, пациентите мора да биле третирани со антагонист на рецептори на допамин најмалку 3 месеци. Кај постарите луѓе, изложеноста од најмалку еден месец е критериум. Опишани се индивидуални случаи на појава на ТД по неколку единечни дози на невролептици. ТД често се јавува кратко време по прекинувањето на хроничната невролептична терапија. Критериум е појава во рок од 4 недели по прекинување на орални антипсихотици или во рок од 8 недели по прекинување на депо невролептици. Одложената појава на ТД може да се објасни со фактот дека блокаторите на рецептори на допамин од една страна предизвикуваат ТД, но од друга страна имаат симптоматско, супресивно дејство против ТД. Прекинувањето на активирачката супстанција може да го демаскира проблемот. Според неодамнешните студии, стапката на регресија на ТД откако ќе се појави веројатно ќе биде ниска.
Епидемиологија и фактори на ризик
Серија клинички случаи од САД покажаа дека метоклопрамидот е втора најчеста супстанција одговорна за ТД по халоперидол. Засегнатите земале метоклопрамид од гастроентеролошки причини (гастропареза, диспепсија, рефлуксна болест) претежно долгорочно во високи дози. Метоклопрамид е антагонист на рецепторот Д2 од групата на супституирани бензамиди (на кои припаѓа амисулприд). Затоа ЕМА го ограничи времетраењето на постојаната употреба на метоклопрамид на 5 дена поради значителниот ризик од ТД. Ризикот од повремена употреба, на пример, при напади на мигрена, е класифициран како низок. Индивидуални случаи со акутни екстрапирамидални несакани ефекти (особено акутни дистонични реакции) се забележуваат повторно и повторно. Метоклопрамид е контраиндициран кај Паркинсонова болест поради неговиот ефект на блокирање на рецепторот на допамин. Алтернативна терапија е домперидон, но неговата употреба е исто така ограничена на време како резултат на ризикот од продолжување на QT.
Класични тардивни дискинезии
Класичните ТД најчесто влијаат на оробуколгингвалниот регион („оробуколгингвална дискинезија“). Демографските фактори на ризик вклучуваат постари луѓе и жени. Феноменолошки, класичните ТД можат да бидат доделени на спектарот на хореични нарушувања. За разлика од повеќето други форми на хореа, дискинезиите се појавуваат стереотипни, упорно повторувани, понекогаш дури и ритмички („ритмичка хореа“). Се појавуваат сложени, повторливи движења на регионот на устата, јазикот и вилицата. За разлика од примарните форми на хореа, регионот на челото и окото речиси и не се засегнати. Голтањето обично е тешко или засегнато. Честопати се поврзани движења со флексија-екстензија на прстите, движења на лулка на трупот и респираторна дискинезија. Антихолинергиците доведуваат до интензивирање на класичните хореи тардивни дискинезии. Пациентите често страдаат од други акутни и/или тардирани нарушувања на движењето предизвикани од невролептици во исто време (Таб. 1).
Тардивни дистонии
Тардивните дистонии се поретки, но се попречени од класичните тардивни дискинезии. Демографски фактори на ризик се помладата возраст и машкиот пол. Просечното време на изложеност на невролептици е пократко отколку на класичните тардивни дискинезии. Тардивната дистонија може да влијае на кој било дел од телото, но најчесто се појавува во краниоцервикалниот регион, класично како ретроколис. Како и кај примарната дистонија, сензорните трикови („геста антагонистика“) често се ефикасни. Движењата можат да бидат болни.
Терапија на тардивна дискинезија
Во 2007 година, прегледот од групата Шизофренија во Кохран, кој разгледа над 500 рандомизирани испитувања за третман на ТД, дојде до заклучок дека заклучоците за ефикасноста на една од испитаните супстанции може да се извлечат од достапните податоци. Супстанциите истражени до тогаш вклучувале бензодиазепини, бета блокатори, тетрабеназин и невролептици (намалување, прекинување, замена со друг невролептик, невролептици како симптоматска терапија). Во годините по 2007 година, меѓу другото, следеа рандомизирани студии со амантадин, леветиразетам, витамин Б6, пирацетам и гинко. Овие студии беа претежно мали и се карактеризираа со методолошки недостатоци. Следствено, нема докази од класа 1 за ефикасност во ТД за која било од испитуваните студии. Во прегледот од 2013 година, Американската академија за неврологија додели клоназепам и гинко на доказното ниво Б и тетрабеназин и амантадин на пониско ниво на доказ Ц.
Фактор и соработниците предложија корисен клинички алгоритам за симптоматска терапија на ТД: Антихолинергиците треба да се повлечат ако е можно во класичен ТД. Ако ТД опстојува, невролептичката терапија треба да се прекине ако е психијатриски можно. Во спротивно, треба да се размисли за преминување во клозапин или кветиапин. Ако класичниот ТД продолжи да опстојува, треба да се земат предвид следниве супстанции ако тежината е лесна или умерена: амантадин, пропранолол, клоназепам, леветирацетам, витамин Б6 или гинко. Тетрабеназин е лек по избор за тешка ТД или не реагирање на супстанции што треба да се користат првенствено за лесна ТД. Во случај на тардивна дистонија, ако симптомите се фокални дистонични симптоми, треба да се разгледа ботулински токсин; во случај на тешки генерализирани форми, длабока мозочна стимулација (во глобус палидус) треба да се разгледа.
Единствените супстанции против ТД одобрени во Австрија досега беа тиаприд и амантадин. Тиаприд е бензамид со слаб ефект на блокирање на Д2-рецептор, но слаб доказ. Од јуни, тетрабеназин е исто така одобрен за симптоматска терапија на ТД.
Тетрабеназин
Тетрабеназин е развиен во 1950-тите како антипсихотик со активност слична на резерпин. Првичните клинички студии покажаа антипсихотична ефикасност. Понатамошниот развој како антипсихотик беше напуштен поради посилниот ефект на супстанциите што ги блокираат рецепторите на допамин, како што се фенотијазините. За прв пат беше пријавен антихорејски ефект уште во 1960 година. Поврзувајќи се со везикуларниот транспортер на моноамин (VMAT2), тетрабеназин го блокира транспортот на допамин и други моноамини во пресинаптички везикули и со тоа доведува до осиромашување на моноамин во ЦНС (слика 1).
Постојат голем број рандомизирани и не-рандомизирани студии за ефикасноста на тетрабеназин кај разни нарушувања на хиперкинетичкото движење. Една студија од студиската група Хантингтон доведе до одобрување во САД како единствена антикореатна супстанца за болеста на Хантингтон. За употреба во ТД, има податоци од 5 многу мали рандомизирани студии, од мали не-рандомизирани студии и од поголеми серии на случаи. Првата студија на 6 пациенти, спроведена во Лондон во 1971 година, со слепа анализа користејќи филмски материјал, покажа тотално исчезнување на ТД кај 3 и подобрување кај 2 пациенти. Во 1999 година, едно слепа, рандомизирана студија документираше значително намалување на резултатот на изменетата АИМС-скала со употреба на тетрабеназин кај 20 пациенти со дисконезии предизвикани од невролептични или метоклопрамиди, користејќи видео записи. Просечното времетраење на терапијата со тетрабеназин беше 20 недели. Објективното подобрување од 55% се согласи добро со субјективниот степен на подобрување (приближно 60%).
Типични несакани ефекти на тетрабеназин се седација (приближно 30%), паркинсонизам (приближно 20%), депресија и акатизија (приближно 10% секоја), раздразливост и несоница (по 8% од сите) и поплаки на гастроинтестиналниот тракт (приближно 5%). Несаканите ефекти, особено седацијата, често се подобруваат брзо по намалувањето на дозата. Тетрабеназин лесно се контролира поради краткиот полуживот. Индивидуалните случаи на самоубиство со тетрабеназин треба да се сфатат сериозно. Тешка депресија и самоубиство се контраиндикации за тетрабеназин.
Врз основа на податоците од достапните студии, ефективноста на тетрабеназин во ТД се чини дека е добра. Сепак, би биле пожелни дополнителни рандомизирани студии. Брзите, фазични (т.е. прилично корејски) компоненти на хиперкинезија веројатно побрзо реагираат на терапијата отколку побавните, тонични компоненти (дистонија). 60% од третираните се чини дека имаат корист од терапијата на долг рок и сè уште се под третман со тетрабеназин по години.