Висок крвен притисок поврзан со Кушингов синдром - списание Галенус
Д-р Елена-Јулијана Пашку, специјалист за ендокринологија,
Клиника за исхрана Килостоп, Букурешт
Кушингов синдром е предизвикан од продолжено изложување на вишок глукокортикоиди. Дијагностицирањето на Кушинговиот синдром вклучува чекор-по-чекор пристап, а утврдувањето на причината може да биде тешко во некои случаи. Хипертензијата е присутна кај приближно 80% од пациентите со Кушингов синдром и може да доведе до морбидитет и морталитет. Предложени се неколку патогени механизми за хипертензија предизвикана од глукокортикоиди, вклучувајќи функционален вишок на минералокортикоиди, нарушување на регулирањето на ренин-ангиотензин и патолошки ефекти на кортизолот врз васкуларниот систем. Хируршкото отстранување на причината за вишок глукокортикоиди останува оптимален третман за Кушингов синдром. Антиглукокортикоиди и антихипертензивни фармаколошки агенси и инхибитори на стероидогенеза може да се користат како дополнителна терапија при подготовка за операција и во случаи кога операцијата е контраиндицирана или не довела до лекување.
Клучни зборови: Кушингов синдром, хипертензија, глукокортикоиди
Кушингов синдром е предизвикан од продолжено изложување на вишок глукокортикоиди. Дијагнозата на Кушингов синдром вклучува чекор-мудар пристап и утврдувањето на причината може да биде предизвик во некои случаи. Хипертензијата е присутна кај околу 80% од пациентите со Кушингов синдром и може да доведе до морбидитет и морталитет. Предложени се неколку патогени механизми за хипертензија предизвикана од глукокортикоиди, вклучително функционална вишок состојба на минералокортикоиди, регулирање на системот на ренин ангиотензин и штетни ефекти на кортизол врз васкулатурата. Хируршката ексцизија на причината за вишок глукокортикоиди останува оптимален третман за Кушингов синдром. Антиглукокортикоидни и антихипертензивни агенси и инхибитори на стероидогенезата може да се користат како дополнителни модалитети за третман при подготовка за операција и во случаи кога операцијата е контраиндицирана или не довела до лекување.
Клучни зборови: Кушингов синдром, хипертензија, глукокортикоиди
Вовед
Кушингов синдром е ретка ендокринолошка состојба што произлегува од продолжено и патолошко изложување на вишок глукокортикоиди. Инциденцата на Кушингов синдром варира во зависност од проучуваната популација, од два до три случаи на милиони жители годишно [1-3]. Поновите податоци сугерираат дека ова е веројатно потценување, а Кушинговиот синдром може да биде почест отколку што се сметаше претходно [4-5]. Јатрогениот Кушингов синдром предизвикан од супрафизиолошки дози на глукокортикоиди е веројатно многу почест (иако потценет) од ендогените причини.
Клиничката презентација на Кушингов синдром варира во голема мера. Иако дијагнозата е едноставна во случаи со груби манифестации, дијагнозата може да биде тешка кај благ хиперкортизолизам, особено затоа што ниту еден од знаците или симптомите не е патогномоничен на синдромот (Табела 1). Сепак, некои од клиничките знаци кои се пријавени со цел подобро да се разликува Кушингов синдром од едноставна дебелина, вклучуваат мускулна слабост во близина, лесно стекнати модринки, пурпурни ленти поголеми од 1 см и висок крвен притисок [6 - 7]. Клиничката презентација се разликува во педијатриската популација, во која зголемувањето на телесната тежина и ретардацијата на растот се поизразени [8].
Кога клиничката презентација укажува на Кушингов синдром, потребна е биохемиска потврда за хиперкортизолизам. Според Упатствата за дијагностицирање и третман на ендокриното друштво од 2008 година, кој било од следниве тестови може да се користи за почетна дијагноза на Кушингов синдром: слободен уринарен кортизол во 24-часовна урина, ноќен плунковен кортизол или тест за сузбивање на дексаметазон (DXM, или на 1 mg преку ноќ или тест со мала доза на дексаметазон со користење на вкупно 2 mg на ден за 48 часа) [9].
По два различни теста со абнормални резултати, дијагнозата е утврдена и ќе се утврди причината за Кушинговиот синдром. Ендогениот Кушингов синдром може да се класифицира во АЦТХ-зависен Кушингов синдром и АЦТХ-независен Кушиндов синдром. АЦТХ-независен Кушингов синдром (15%) е резултат на зголемено производство на автономен кортизол како резултат на тумори на надбубрежните жлезди (аденом или карцином) или надбубрежна хиперплазија. Причини за АЦТХ-зависен Кушингов синдром вклучуваат зголемено производство на АЦТХ хипофиза (Кушингова болест, 70%) или други тумори (ектопичен Кушингов синдром, 15%) и, поретко, тумори кои произведуваат кортикотропин-ослободувачки хормон (ЦРХ) [10 11].
Во сите форми на Кушингов синдром, нормалното лачење на ЦРХ и АЦТХ се потиснува преку прекумерно ниво на кортизол. Така, првиот чекор во стратегијата на диференцијална дијагноза е да се измери нивото на плазматскиот АЦТХ. Ниска или незабележлива нормална вредност укажува на надбубрежен извор на хиперкортизолизам, т.н. форми независни од ACTH. Треба да се изврши снимање на надбубрежна жлезда за да се идентификува местото на абнормалноста.
Зголемените или несоодветни нивоа на АЦТХ ја рефлектираат патологијата на хипофизата или ектопичниот извор на АЦТХ како причина за вишок кортизол. Разликувањето на овие две етиологии може да биде тешко. Прво мора да се изврши магнетна резонанца на хипофизата (МРИ). Ако се најде хипофизна маса поголема од 6 mm и биохемиското тестирање со CRH тест за стимулација и високата доза од 8 mg DXM се компатибилни со Кушинговата болест, не е потребно дополнително тестирање. Доколку биохемискиот тест е неусогласен, а МПР на хипофизата е нормално или двосмислено (со формација помала од 6 мм), треба да се земе предвид примерок од долниот каменит синус (IPSS). Алтернативно, IPSS може да се добие без дополнителни биохемиски тестови, бидејќи има најголема дијагностичка точност. Значителен централен градиент на ACTH во однос на периферијата за време на IPSS (повеќе од 2 пред и повеќе од 3 по администрација на CRH) укажува на Кушингова болест. Во отсуство на сугестивен дијагностички градиент, треба да се изврши разгледување на ектопичен извор со употреба на различни модалитети на сликање [3,10].
Висок крвен притисок кај Кушингов синдром
Зголемената смртност на пациенти со Кушингов синдром е делумно предизвикана од зголемен ризик од васкуларни заболувања, до пет пати поголема од просечната популација [2,12]. Во проспективна студија, ултразвукот идентификувал атеросклеротични плаки во обете каротидни артерии кај 8 од 25 пациенти со активна Кушингова болест [13].
Висок крвен притисок, абнормална толеранција на глукоза, дијабетес, дислипидемија и висцерална дебелина се чести кардиоваскуларни фактори на ризик кај пациенти со Кушингов синдром. Хипертензијата, иако не е непроменлива, е честа карактеристика на ендогениот Кушингов синдром, со преваленца од приближно 80% кај возрасните. Дури е почеста (95%) кај ектопичен Кушингов синдром [14], додека кај деца и адолесценти е поретка (приближно 47%) [15]. Спротивно на тоа, хипертензијата е присутна само кај околу 20% од пациентите со јатрогенски Кушингов синдром, каде што е во корелација со дневната глукокортикоидна доза [16,17].
Студиите јасно покажаа дека кај општата популација, шансите за миокарден инфаркт, срцева слабост, мозочен удар и болести на бубрезите се зголемуваат со зголемувањето на крвниот притисок [18]. Во мета-анализата на 61 потенцијална студија, вклучена во популацијата на возраст од 40 до 69 години, авторите објавија дека на секои 20 mmHg зголемување на систолниот крвен притисок или 10 mmHg на дијастолниот крвен притисок, има двојно зголемување. на смртност како резултат на исхемично срцево заболување и мозочен удар [19].
Поради потенцијалното влијание на хипертензијата врз морбидитетот и морталитетот, важно е да се разбере главната етиологија или акумулација на етиолошки фактори и да се третира соодветно.
Физиологија на крвниот притисок кај Кушингов синдром
Здравите возрасни имаат дневна варијација на крвниот притисок, со намалување на крвниот притисок за време на спиењето. Ова намалување е слично на секрецијата на кортизол и може да се одрази на намалената чувствителност на катехоламин. Отсуството на намален крвен притисок поврзан со спиењето се наоѓа во голем број патолошки состојби, вклучувајќи хипертензија предизвикана од глукокортикоиди [20,21].
Во 2004 година, Захариева и неговите колеги спроведоа студија за евалуација на амбулантскиот крвен притисок 24 часа со следење на 100 пациенти со Кушингов синдром (80 со Кушингова болест и 20 со надбубрежни причини) и 40 пациенти со есенцијална хипертензија. Откриле дека намалувањето на ноќниот крвен притисок кај пациенти со секој тип на Кушингов синдром е значително намалено во споредба со пациентите со есенцијална хипертензија. Сепак, ноќното намалување на отчукувањата на срцето беше задржано кај обете групи на пациенти. Ненадејното намалување на крвниот притисок во текот на ноќта се подобри со третманот на Кушингов синдром, а степенот на подобрување беше во негативна корелација со времетраењето на хиперкортизолизам [22]. Администрација на супрафизиолошки дози на егзогени глукокортикоиди доведува до слична загуба на ноќно намалување на крвниот притисок [23].
Патогенеза на хипертензија кај Кушингов синдром
Глукокортикоидите играат важна улога во регулирањето на крвниот притисок. Неколку механизми се постулирани за да се објасни како хиперкортизолизам доведува до хипертензија кај Кушингов синдром. Овие вклучуваат минералокортикоидни ефекти на кортизол, активирање на ренин-ангиотензин-алдостерон систем и дејство на кортизол на периферниот васкуларен систем [17, 24].
Минералокортикоидни ефекти на кортизол: улогата на 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа
Кортизолот се врзува и за рецепторите од типот 1 (минералокортикоиди) и за рецепторите за тип 2 (глукокортикоидите). Хипертензијата предизвикана од глукокортикоиди може да биде со посредство на ефектите на кортизолот врз двата рецептори. На клеточно ниво, достапноста на кортизол е модулирана од двете изоформи на ензимот 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа (11-β HSD) [25].
11-β HSD-1 е ензим зависен од фосфат никотинамид-аденин динуклеотид (NADPH), кој се изразува во поголеми количини во црниот дроб и масното ткиво. Има двонасочна активност и ја катализира и дехидрогенацијата (претворање на кортизол во кортизон) и реакции на редукција (конверзија на кортизол во кортизол). In vivo, тој функционира претежно како редуктаза, претворајќи го неактивниот кортизон во активен кортизол. Оваа активност на редуктаза се заснова на високи концентрации на NADPH, што пак зависи од активноста на хекзо-6-фосфат дехидрогеназа во ендоплазматскиот ретикулум.
11-β HSD-2 е NAD-зависен ензим и делува претежно како дехидрогеназа за да го претвори кортизолот во неактивен кортизон. Изобилно е изразено во класичните целни минералокортикоидни ткива, вклучително и бубрежниот кортекс, дебелото црево и плунковните жлезди [17,25]. И 11-β HSD-1 и -2 се присутни во васкуларните ендотелијални клетки, коронарните артериски клетки и васкуларните мазни мускули, со што се модулира локалниот пристап до кортизол до васкуларното дрво [26,27].
Ин витро, минералокортикоидниот рецептор има сличен афинитет за врзување и за кортизолот и за алдостеронот. Сепак, циркулирачките нивоа на кортизол кај здрави луѓе се околу 100 до 1.000 пати повисоки од нивото на алдостерон. Ин виво селективност на бубрежниот минералокортикоиден рецептор за алдостерон бара претворање на кортизол во кортизон со 11-β HSD-2, што го прави невозможно да се поврзе со минералокортикоидниот рецептор [28,29].
Вкупната активност на 11-β HSD може да се процени со мерење на стероидни уринарни метаболити. И кортизолот и кортизонот се подложени на намалување на прстенот А за 5 α- и 5 β-редуктази и 3 α-хидроксистероид дехидрогеназа, што доведува до 5 β-тетрахидрокортизол (THF), 5 α-тетрахидрокортизол (ало-THF) и 5 β -тетрахидрокортизон (ТЕ). Целокупната активност на 11-β HSD-1 и 2 во телото се рефлектира во односот на уринарниот кортизол
(CLU) и метаболити на кортизон (THF + ало-THF/THE). Алтернативно, соодносот на слободни урина на кортизол-кортизон или односот на плазматскиот кортизол-кортизон, исто така, може да помогне во проценката [25,30].
Можна етиологија за хипертензија кај Кушингов синдром е намалување на бубрежната конверзија на кортизол во кортизон, што би го зголемило минералокортикоидното дејство. Кај Кушинговиот синдром, уринарниот однос на THF + ало-THF/THE е зголемен, особено кај пациенти со највисок CLU. Овие откритија сугерираат дека зголемените нивоа на кортизол може да го надминат ензимот 11-β HSD-2 поради заситеноста на подлогата што доведува до врзување на кортизол со рецепторот на минералокортикоид. Може да предизвика прекумерна состојба на минералокортикоиди со хипокалемија, зголемена тубуларна бубрежна реапсорпција на натриум, проширување на интраваскуларниот волумен и хипертензија [14,31]. Овие откритија се слични на оние кај пациенти со инактивирачки мутации на 11-β HSD-2, што предизвикува „очигледен синдром на вишок минералокортикоиди“ (ИСТИ) (25). Меѓутоа, кај ИСТИ, нивоата на алдостерон и ренин се потиснати во споредба со оние забележани кај Кушингов синдром.
Глукокортикоидни ефекти врз васкуларниот систем
Интензивирано дејство на системот на ренин ангиотензин (RAS)
Во моделите на глодари, глукокортикоидите го зголемуваат производството на ангиотензиноген [36]. И покрај ова потенцијално зголемување на подлогата, концентрациите на ангиотензин II во плазмата и активност на ренин обично се нормални или потиснати кај пациенти со Кушингов синдром. Сепак, студии врз животни покажаа дека глукокортикоидите ја зголемуваат концентрацијата на рецепторот на ангиотензин II тип 1 во мозокот и периферните ткива. Исто така, го стимулира производството на инозитол фосфат-3 стимулиран од ангиотензин II во васкуларните мазни мускулни клетки [37,38] и неговите ефекти од централниот притисок [39]. Пациентите со Кушингов синдром покажуваат зголемен одговор на притисок на ангиотензин II, што укажува на зголемена чувствителност на агенсот. Овие податоци го поддржуваат концептот дека RAS може да игра улога во патофизиологијата на хипертензијата предизвикана од глукокортикоиди преку регулирање на централните и периферните рецептори на ангиотензин II.